המיקרוביוטה האימהית מתכנתת את התפתחות צומת הלחץ בצאצאים העתידיים

מאמר שפורסם ב- Hormones and Behavior מראה כי המיקרוביוטה של המעי קובעת את הפרמטרים להתפתחות הגרעין הפרה-חדרי של ההיפותלמוס (PVN), מרכז מפתח לתגובת לחץ. עכברים שגודלו ללא חיידקים (ללא חיידקים, GF) הראו פחות תאים ב-PVN הן בתקופת היילוד והן בבגרות, מבלי לשנות את נפח הגרעין (כלומר, צפיפות התאים היא זו שיורדת). האכלה צולבת הראתה כי ההשפעה מתוכנתת עוד לפני הלידה, דרך המיקרוביוטה האימהית.

רֶקַע

מהו ה-PVN ומדוע הוא חשוב?
הגרעין הפרה-חדרי של ההיפותלמוס (PVN) הוא "מרכז" של מערכת הלחץ: נוירוני ה-CRH שלו מפעילים את ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה (HPA) ומשפיעים על התנהגות, מוטיבציה, מאזן מים-מלחים ומטבוליזם של אנרגיה. לכן, כל שינוי בהרכב התאים של ה-PVN עלול לשנות את תגובתיות הלחץ ואת הומאוסטזיס.

מיקרוביוטה וציר הלחץ: נתונים קלאסיים
אפילו בניסויים "קלאסיים", הוכח שבעכברים שגודלו ללא חיידקים (נטולי חיידקים, GF), תגובת הלחץ בציר HPA היא תגובתית יתר על המידה; קולוניזציה עם חיידקים "ידידותיים" (למשל, Bifidobacterium) מנרמלת חלקית פנוטיפ זה. זה היה הרמז הישיר הראשון לכך שחיידקי מעיים "מכוונים" את המערכת הנוירואנדוקרינית ללחץ.

המיקרוביוטה האימהית והתפתחות המוח הטרום לידתי.
מאוחר יותר התגלה כי ההשפעה מתחילה לפני הלידה: דלדול המיקרוביוטה אצל נשים הרות (אנטיביוטיקה/GF) משבש את הביטוי של גנים אקסונוגנזה בעובר ואת היווצרותם של מסלולים תלמוקורטיקליים; מתווכים סבירים הם מטבוליטים המווסתים על ידי מיקרוביאלים אשר מאותתים למוח המתפתח. ממצא זה תועד במאמרים ברמת Nature.

"תיבת הילוכים" נוירו-אימונלית: מיקרוגליה.
חיידקי המעיים מניעים את ההתבגרות והתפקוד של המיקרוגליה, הגננים הראשיים של המוח המתפתח המווסתים אפופטוזיס/גיזום סינפטי ותגובות דלקתיות. בהיעדר מיקרוביוטה, המיקרוגליה אינם בשלים ופגומים מבחינה תפקודית; שיקום הקהילה המיקרוביאלית מציל חלקית את הפנוטיפ. זה מספק מנגנון שבאמצעותו מיקרוביוטה היקפית יכולה לחווט מחדש מעגלים עצביים.

מדוע ההתמקדות דווקא ב-PVN כעת?
ה-PVN הוא הקודקוד של ה-HPA והוא גם צומת רגיש לגורמי לחץ מוקדמים ולרמזים תזונתיים. צצו ראיות לכך שפעילות נוירוני PVN^CRH לא רק מניעה את תגובת הקורטיזול אלא גם משפיעה על התנהגות/מוטיבציה; לכן, שינויים בארכיטקטורה התאית של PVN עשויים להיות בעלי השלכות ארוכות טווח על עמידות ללחץ.

מה היה חסר לפני העבודה הנוכחית
היה ידוע ש-(א) המיקרוביוטה "מסובבת" את ציר HPA ו-(ב) המיקרוביוטה האימהית מתכנתת מסלולים נוירו-התפתחותיים. אבל היה פער: האם יש זכר אנטומי לכך ספציפית ב-PVN - האם מספר/צפיפות התאים משתנה ומתי "חלון הרגישות" פתוח (לפני או אחרי הלידה)? העבודה ב- Hormones and Behavior סוגרת פער זה: בהיעדר מיקרוביוטה, לעכברים יש ירידה במספר תאי PVN בילודים ובמבוגרים מבלי לשנות את נפח הגרעין, והאכלה צולבת מראה שהתכנות מתחיל לפני הלידה.

השלכות והצעד הבא
אם המיקרוביוטה האימהית קובעת את צפיפות תאי ה-PVN ברחם, אז גורמים המשתנים במיקרוביוטה (תזונה האם, אנטיביוטיקה, זיהומים, פרוביוטיקה/פוסטביוטיקה) עשויים להשפיע על "הכוונון" של ציר הלחץ בצאצאים. עבודה נוספת תדרוש: פרופילי PVN של תאים בודדים (אילו נוירונים - CRH/AVP/OT - מושפעים), בדיקות של תפקוד HPA ופנוטיפים התנהגותיים במבוגרים, ובדיקת תפקידם של מטבוליטים ספציפיים (למשל, חומצות שומן קצרות שרשרת) כמולקולות איתות בין המעי למוח המתפתח.

איך זה נבדק?

המחברים השוו את צאצאי עכברים רגילים (שנמצאו במושבה) (CC) ועכברים עקרים (GF), וגם השתמשו בהאכלה צולבת מיד לאחר הלידה:

• CC → CC (שליטה),
• GF → GF (אמהות עקרים וגורים עקרים),
• GF → CC (גורים סטריליים שהושתלו לאמהות רגילות).

ביום השביעי לחייהם, לעכברי GF → GF ו-GF → CC הייתה ספירת תאים נמוכה יותר ב-PVN בהשוואה לעכברי CC → CC, כאשר נפח ה-PVN נותר זהה - ומכאן הירידה בצפיפות התאים. הניסוי השני בעכברי GF בוגרים אישר גם הוא ירידה בספירת התאים ב-PVN (כאשר הנפח נותר זהה). ישנן שתי מסקנות: 1) מוות תאי מוגבר בילודים עם GF משאיר סימן קבוע; 2) מאחר שהשתלה לאמהות "מיקרוביאליות" ביום הלידה לא תיקנה את החסר, המיקרוביוטה האימהית קובעת את מסלול ההתפתחות כבר ברחם. בנוסף, צוין כי מצב המיקרוביוטה והמגדר משפיעים על גודל המוח הקדמי הכולל (גדול יותר בעכברי GF; גדול יותר אצל נקבות), ללא כל אינטראקציה בין הגורמים.

למה זה חשוב?

ה-PVN הוא מבנה קשרי אשר מפעיל את ציר תגובת הלחץ (HPA), והוא מעורב בוויסות תפקודים אוטונומיים, מאזן מים-מלחים ותזונה. אם המיקרוביוטה האימהית "מעוותת" את מספר הנוירונים ב-PVN לפני הלידה, הדבר מוסיף קשר אנטומי ישיר לשרשרת "מיקרוביוטה-מוח" הגדלה ועוזר להסביר מדוע לגורמים מוקדמים (תזונה, אנטיביוטיקה, לידה) יש השפעה כה משמעותית על עמידות ללחץ והתנהגות בהמשך החיים. התוצאה מתיישבת באופן הגיוני עם תצפיות קודמות על השפעת המיקרוביוטה על מוות של נוירונים ומיקרוגליה סביב הלידה.

מה שזה לא מוכיח (מגבלות)

• זהו מודל עכבר: העברה לבני אדם דורשת זהירות.
• השינוי ב"מספר התאים" אינו מצביע ישירות על אילו נוירונים מושפעים (למשל, נוירוני CRH של ה-PVN) או כיצד התפקוד משתנה (הורמוני לחץ, התנהגות).
• המנגנון נותר פתוח: האם מדובר במטבוליטים מיקרוביאליים (חומצות שומן קצרות שרשרת וכו'), באותות חיסוניים או אינטראקציות עם גליה? יש צורך בניסויים ממוקדים. (הספרות הנסקרת מצביעה על שני המסלולים).

מה הלאה?

• טרנסקריפטומים של PVN חד-תאיים לאחר מניפולציות של המיקרוביוטה (כולל הצלת מטבוליטים סלקטיבית) ובדיקות פונקציונליות של ציר HPA.
• בדיקה עד כמה "חלון הרגישות" מוגבל לתקופה התוך רחמית ולזמן המוקדם שלאחר הלידה.
• הקשר בין שינויים אנטומיים ופנוטיפים התנהגותיים אצל מבוגרים (תגובתיות ללחץ, תזונה, שינה) - והאם ניתן "לתקן" אותם בהמשך.

מקור: Hormones and Behavior, Epub 21 אפריל 2025; Print יוני 2025 (כרך 172, מאמר 105742). מחברים: YC Milligan ואחרים, המכון למדעי המוח של אוניברסיטת ג'ורג'יה סטייט. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742