האם השמנת יתר מאיצה את תהליך ההזדקנות והאם גירעון קלורי מאט אותה? ראיות חדשות וחשיבה מחודשת על דוגמה ישנה

בעוד שחלק מהמדענים מחפשים את "סוד אריכות הימים" בהגבלת קלוריות, אחרים מראים שהשמנת יתר לטווח ארוך דוחפת את שעון ההזדקנות חזק הרבה יותר. JAMA Network Open פרסמה פרשנות מאת אנטונלו לורנציני, אשר מפרט בקפידה את מה שאנחנו יודעים בוודאות על השפעת הגבלת קלוריות (CR) ואיננו יודעים על בני אדם, וכיצד תמונה זו משתנה על ידי מחקרים חדשים - למשל, מחקר מצ'ילה על סמנים ביולוגיים של הזדקנות בקרב בני 28-31 עם השמנת יתר לטווח ארוך.

המחבר מזכיר לנו שבמודלים של בעלי חיים, הגבלת קלוריות (CR) מאטה באופן עקבי את ההזדקנות, אך עבור בני אדם אין עדיין ראיות ישירות ל"עלייה בשנות החיים" - וכאן הדיון נשען על מתודולוגיה, בטיחות וההבדל בין הגבלת קלוריות סבירה ללא גירעונות לבין תת תזונה, אשר, להיפך, מאיצה את הירידה בתפקודים. הטון של הפרשנות הוא פייסני: כדאי להתווכח פחות על "מי צודק", ולהסתכל יותר על מסלולי משקל הגוף לאורך החיים וכמה שנים ארוכות של השמנת יתר "בונות" מחדש את הגוף ברמה המולקולרית.

רקע המחקר

הרעיון של "האטת ההזדקנות" באמצעות הגבלת קלוריות (CR) נובע מהביולוגיה של ההזדקנות: אצל שמרים, תולעים, זבובים ועכברים, הפחתה מתמשכת בצריכת אנרגיה ללא מחסור בחלבון ובמיקרו-נוטריינטים מאריכה את החיים ומעכבת מחלות הקשורות לגיל. בבני אדם, הראיות צנועות יותר: CR משפרת סמנים קרדיו-מטבוליים (עמידות לאינסולין, לחץ דם, ליפידים, דלקות), אך קיימים מעט נתונים ישירים על הארכת חיים ובטיחות לטווח ארוך. יחד עם זאת, קיים סיכון של "ללכת רחוק מדי": הגבלת קלוריות מוגזמת מאיימת על אובדן שרירים ועצמות, מחסור בחומרים מזינים, המחזור החודשי והפרעות במצב הרוח - במיוחד אצל קשישים, שבהם שימור שרירים הוא קריטי לאריכות ימים.

במקביל, בשנים האחרונות התברר כי "החיסרון" של מאזן האנרגיה - השמנת יתר ארוכת טווח - יכול להאיץ את ההזדקנות הביולוגית יותר מאשר היתרונות התיאורטיים של CR מתון מאטים אותו. שומן חוץ רחמי ומקרופאגים התומכים בדלקת כרונית בעלת תסמינים נמוכים ("דלקת") מצטברים ברקמת השומן, רמות IL-6/CRP עולות, רגישות לאינסולין ואותות IGF-1/אינסולין משתנים, עקה חמצונית ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה גוברים. ככל שעודף המשקל מתחיל מוקדם יותר וככל שהוא נמשך זמן רב יותר, כך גדל "השטח שמתחת לעקומה" של העומס המטבולי - וכך בולטים יותר השינויים בפאנלי סמנים ביולוגיים, ב"שעונים" אפיגנטיים ובסיכונים הקליניים בבגרות צעירה.

על רקע זה מתפתח הדיון הנוכחי. מצד אחד, השמנת יתר בבני אדם היא כלי פוטנציאלי לשיפור הבריאות, הדורש התאמה אישית (צריכת חלבון מספקת, אימוני כוח להגנה על שרירים/עצמות, שליטה במיקרו-נוטריינטים). מצד שני, עבור "אנטי-אייג'ינג" באוכלוסייה, המפתח הוא מניעת השמנת יתר ארוכת טווח מילדות/גיל ההתבגרות: משקל תקין, פעילות גופנית, שינה, ניהול מתחים ותזונה עם דגש על מזונות מלאים, סיבים ואומגה 3. מחקרי קוהורט מודרניים עם פאנלים של "סימני הזדקנות" משלימים את התמונה: הם אינם מוכיחים סיבתיות, אך הם מראים שחשיפה ארוכת טווח לאנרגיה עודפת משאירה עקבות מולקולריות של הידרדרות פיזיולוגית מוקדמת עד גיל 30. כתוצאה מכך, המוקד עובר מהדיון על "כמה קלוריות לקצץ" לשאלה פרגמטית יותר: כיצד למנוע...

על מה בדיוק מדברים בתגובה?

• הגבלת אנרגיה (CR) כרעיון וכפרקטיקה. אצל חסרי חוליות ומכרסמים, הגבלת אנרגיה ללא מחסור בחומרים מזינים מאטה את סימני ההזדקנות; אצל בני אדם, בסיס הראיות רך ומגוון יותר, אך CR משפר באופן עקבי מגוון פרמטרים קרדיו-מטבוליים. שאלת ה"עלות" היא הסיכון לאובדן שרירים, צפיפות עצם וחסרים בחומרים מזינים עם הגבלת תזונה מוגזמת.
• תפקיד ההשמנה. ישנן עדויות הולכות וגדלות לכך שמשך ההשמנה (ולא רק עובדת המשקל העודף) הוא זה שקשור ל"סימן" של הזדקנות מוקדמת - סמנים דלקתיים והורמונליים, הפרעות מטבוליות, קיצור טלומרים וכו'.
• מסקנת המחבר: להסיט את המיקוד מ"צריכת קלוריות כרונית כתרופה למניעת עודף אנרגיה כרוני ומשקל עודף מגיל צעיר; בקליניקה - להתאים את הפחתת הקלוריות באופן אישי כדי לא לפגוע בשרירים ובעצמות, במיוחד אצל קשישים.

במקביל, באותו גיליון של כתב העת פורסם מאמר של קבוצה צ'יליאנית (Santiago Longitudinal Study), שהפך להקשר חשוב לדיון: בקרב צעירים בגילאי 28-31, התברר כי השמנת יתר ארוכת טווח "מאז גיל ההתבגרות" ובמיוחד "מאז הילדות" קשורה לשינוי בולט במערך שלם של סמנים ביולוגיים הקשורים ל"סימני הזדקנות". לא מדובר בקמטים - אלא באותות מולקולריים ובתהליכים מערכתיים.

מה הראה המחקר הצ'יליאני (בקצרה על התכנון והתוצאות)

• נבדקי השוואה: 205 משתתפי קבוצה:
  - מסלול BMI תקין (משקל בריא לאורך החיים) - 43%;
  - השמנת יתר מתמשכת מגיל ההתבגרות - 21%;
  - השמנת יתר מתמשכת מילדות - 36%. "משך" ממוצע של השמנת יתר - כ-13 ו-27 שנים בקבוצות 2 ו-3.
• מה נמדד: פאנל של סמנים ביולוגיים המשקפים סימני הזדקנות "אנטגוניסטיים" ו"אינטגרטיביים": CRP רגישים ביותר, IL-6, FGF-21, IGF-1/IGF-2, אפלין, איריסין וכו'.
• מה הם מצאו: השמנת יתר ארוכת טווח נקשרה לפרופיל שלילי יותר של סמנים אלו עד גיל 30; ההשפעה הייתה גדולה בעוצמתה. המחברים זהירים במסקנתם: הנתונים מצביעים על "ירידה פיזיולוגית מוקדמת" בהשמנת יתר ארוכת טווח.

חשוב להבין את הגבולות: המחקר הצ'יליאני אינו ניסוי קליני אקראי מבוקר (RCT), והוא אינו "מודד הזדקנות בשנים". אלו סמנים ביולוגיים, לא אירועים קליניים, והעיצוב (מחקר מקרה-ביקורת מקונן) אינו מוכיח סיבתיות. אבל זה משתלב היטב עם ההיגיון של הפרשנות של JAMA Network Open: גם אם סיבתיות כרונית היא כלי שימושי בקבוצות בודדות, ה"אנטי-אייג'ינג" האמין ביותר עבור אוכלוסייה הוא הימנעות מהשמנת יתר ארוכת טווח.

מה המשמעות של זה בפועל?

• התחילו מוקדם ובעדינות. ילדות וגיל ההתבגרות הם "חלונות" שבהם קל יותר למנוע מסלול של השמנת יתר מתמשכת מאשר לתקן אותה מאוחר יותר במשך עשרות שנים.
• הגבלת קלוריות אישית. הפחתת אנרגיה - רק ללא מחסור בחלבונים/מיקרו-נוטריינטים, עם הגנה על רקמת השריר והעצם; בזהירות רבה - אצל קשישים.
• התבוננו מעבר לקלוריות. שינה, לחץ, פעילות, איכות התזונה (סיבים תזונתיים, דגים, ירקות, דגנים מלאים) הם גורמים שמשנים את "הגיל הביולוגי" לא פחות מאשר סופר קלוריות.
• אל תבלבלו בין כרוניזציה (CR) לבין רעב. "פחות זה צעיר יותר" לא עובד: תת תזונה מאיצה אובדן תפקוד. איזון חשוב יותר מקיצוניות.

מגבלות ומה לבדוק הלאה

• פרשנות היא דעה/פרשנות, לא מטא-אנליזה: היא מספקת מסגרת לדיון וסדרי עדיפויות, אך אינה מחליפה ניסויים אנושיים ישירים בתוצאות "קשות".
• יש צורך בנתונים אורכיים נוספים על סמנים ביולוגיים: באיזו מידה "חתימות" מוקדמות באמת מנבאות מחלות ותמותה?
• טיפול מלא-תאי בבני אדם דורש פרוטוקולי בטיחות ברורים (שימור שרירים/עצמות) וקריטריונים של "תגובה" - ייתכן באמצעות פאנלים של סמנים ביולוגיים להזדקנות.

תַקצִיר

הדיון בין "השמנת יתר מאטה את ההזדקנות" לבין "השמנת יתר מאיצה" בשנת 2025 נוטה לכיוון פרגמטי: הימנעות מהשמנת יתר ארוכת טווח חשובה יותר ממרדף אחר גירעון קלורי קיצוני; ואם אתם מגבילים, עשו זאת בחוכמה, בבטחה ובאופן אישי.

מקור: לורנציני א. הגבלת קלוריות, השמנת יתר ותהליך ההזדקנות. JAMA Network Open. 1 ביולי 2025; 8(7):e2522387. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.22387