הריון והפריה

רוב הרופאים רואים ביום הראשון של המחזור האחרון שלך את תחילת ההריון. תקופה זו נקראת "גיל הווסת", והיא מתחילה כשבועיים לפני ההפריה. הנה קצת מידע בסיסי על הפריה:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

בִּיוּץ

בכל חודש, אחת משחלותיה של אישה מתחילה לפתח מספר מסוים של ביציות לא בשלות בשק קטן מלא נוזלים. אחד השקים משלים את הבשלתו. "זקיק דומיננטי" זה מדכא את צמיחתם של שאר הזקיקים, אשר מפסיקים לגדול ומתנוונים. הזקיק הבוגר נקרע ומשחרר ביציות מהשחלה (ביוץ). הביוץ מתרחש בדרך כלל שבועיים לפני המחזור החודשי הבא של האישה.

התפתחות הגופיף הצהוב

לאחר הביוץ, הזקיק שנקרע מתפתח לתצורה הנקראת קורפוס צהוב, אשר מפריש שני סוגים של הורמונים - פרוגסטרון ואסטרוגן. פרוגסטרון מסייע בהכנת רירית הרחם (רירית הרחם) להשרשת העובר על ידי עיבויה.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

שחרור הביצה

הביצית משתחררת ונודדת לחצוצרה, שם היא נשארת עד שלפחות תא זרע אחד נכנס לתוכה במהלך ההפריה (ביצית וזרע, ראה להלן). ניתן להפרות את הביצית תוך 24 שעות מהביוץ. בממוצע, הביוץ וההפריה מתרחשים שבועיים לאחר המחזור החודשי האחרון.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

מחזור חודשי

אם הזרע אינו מפרה את הביצית, הוא והקורפוס הצהוב מתנוונים; רמות ההורמונים הגבוהות נעלמות גם הן. לאחר מכן, השכבה התפקודית של רירית הרחם נשירה, מה שמוביל לדימום ווסתי. המחזור חוזר על עצמו.

הַפרָיָה

אם תא זרע מגיע לביצית בוגרת, הוא מפרה אותה. כאשר תא זרע מגיע לביצית, מתרחש שינוי במעטפת החלבון של הביצית, שאינה מאפשרת עוד לזרע להיכנס. בשלב זה, נקבע המידע הגנטי על הילד, כולל מינו. האם נותנת רק כרומוזומי X (אם=XX); אם תא זרע Y מפרה את הביצית, הילד יהיה זכר (XY); אם תא זרע X מפרה, הילד יהיה נקבה (XX).

הפריה אינה רק סיכום החומר הגרעיני של הביצית והזרע - זוהי מערכת מורכבת של תהליכים ביולוגיים. הביצית מוקפת בתאי גרנולוזה הנקראים קורונה רדיאטה. בין הקורונה הרדיאטה לביצית נוצרת הזונה הפלוצידה, המכילה קולטנים ספציפיים לזרע, המונעים פוליספרמיה ומבטיחים את תנועת הביצית המופרית לאורך הצינור אל הרחם. הזונה הפלוצידה מורכבת מגליקופרוטאינים המופרשים על ידי הביצית הגדלה.

המיוזה מתחדשת במהלך הביוץ. חידוש המיוזה נצפה לאחר שיא ה-LH הטרום-ביוצי. מיוזה בביצית הבוגרת קשורה לאובדן קרום הגרעין, להרכבה דו-ערכית של כרומטין ולהפרדת כרומוזומים. המיוזה מסתיימת בשחרור הגוף הקוטבי במהלך ההפריה. ריכוז גבוה של אסטרדיול בנוזל הזקיקים הכרחי לתהליך התקין של המיוזה.

תאי נבט זכריים בצינורות הזרע כתוצאה מחלוקה מיטוטית יוצרים תאי זרע מסדר ראשון, אשר עוברים מספר שלבי התבגרות בדומה לביצית הנקבית. כתוצאה מחלוקה מיוטית, נוצרים תאי זרע מסדר שני, המכילים מחצית ממספר הכרומוזומים (23). תאי זרע מסדר שני מתבגרים לזרעונים, וכשלא עוברים עוד חלוקה, הופכים לזרעונים. קבוצת שלבי ההתבגרות העוקבים נקראת מחזור הזרע. בבני אדם, מחזור זה מסתיים תוך 74 ימים והזרע הלא ממוין הופך לזרעון מיוחד ביותר, המסוגל לתנועה עצמאית, ובעל קבוצת אנזימים הדרושים לחדירה לביצית. האנרגיה לתנועה מסופקת על ידי מספר גורמים, כולל cAMP, Ca2 ⁺, קטכולאמינים, גורם תנועתיות חלבון, חלבון קרבוקסימתילאז. תאי זרע הנמצאים בזרע טרי אינם מסוגלים להפריה. הם רוכשים יכולת זו כאשר הם נכנסים לדרכי המין הנשיות, שם הם מאבדים את האנטיגן הממברנלי - מתרחשת קיפאסיטציה. בתורו, תא הביצית מפריש תוצר הממיס את שלפוחיות האקרוזומליות המכסות את גרעין הזרע, שם נמצא הקרן הגנטית ממקור אבהי. ההערכה היא שתהליך ההפריה מתרחש בחלק האמפולרי של הצינור. משפך הצינור משתתף באופן פעיל בתהליך זה, צמוד היטב לחלק השחלה עם הזקיק הבולט על פניו, וכאילו שואב את תא הביצית. בהשפעת אנזימים המופרשים על ידי אפיתל החצוצרות, תא הביצית משתחרר מתאי הקורונה הרדיאטה. מהות תהליך ההפריה מורכבת מאיחוד, מיזוג של תאי רבייה נקביים וזכריים, המופרדים מהאורגניזמים של דור ההורים לתא חדש אחד - זיגוטה, שהיא לא רק תא, אלא גם אורגניזם של דור חדש.

הזרע מכניס לביצית בעיקר את החומר הגרעיני שלו, אשר מתאחד עם החומר הגרעיני של הביצית לגרעין זיגוטה יחיד.

תהליך הבשלת הביציות וההפריה מסופקים על ידי תהליכים אנדוקריניים ואימונולוגיים מורכבים. עקב סוגיות אתיות, תהליכים אלה בבני אדם לא נחקרו מספיק. הידע שלנו נגזר בעיקר מניסויים בבעלי חיים, אשר להם הרבה מן המשותף לתהליכים אלה בבני אדם. הודות לפיתוח טכנולוגיות רבייה חדשות בתוכניות הפריה חוץ גופית, נחקרו שלבי התפתחות העובר האנושי עד לשלב הבלסטוציסט חוץ גופי. הודות למחקרים אלה, הצטבר חומר רב על חקר מנגנוני התפתחות העובר המוקדמת, תנועתו דרך החצוצרה והשרשה.

לאחר ההפריה, הזיגוטה נעה לאורך הצינור ועוברת תהליך התפתחות מורכב. החלוקה הראשונה (שלב שני הבלסטומרים) מתרחשת רק ביום השני לאחר ההפריה. כשהיא נעה לאורך הצינור, הזיגוטה עוברת בילוק אסינכרוני מלא, מה שמוביל להיווצרות מורולה. בשלב זה, העובר משתחרר מהויטלין והקרומים השקופים, ובשלב המורולה, העובר נכנס לרחם, המייצג קומפלקס רופף של בלסטומרים. המעבר דרך הצינור הוא אחד הרגעים הקריטיים של ההריון. נקבע כי הקשר בין ההומטה/עובר מוקדם לאפיתל החצוצרה מווסת על ידי מסלול אוטוקריני ופראקריני, המספק לעובר סביבה המשפרת את תהליכי ההפריה וההתפתחות העוברית המוקדמת. ההערכה היא כי הרגולטור של תהליכים אלה הוא הורמון משחרר גונדוטרופי, המיוצר הן על ידי העובר הטרום-השרשי והן על ידי האפיתל של החצוצרות.

האפיתל של החצוצרות מבטא GnRH וקולטני GnRH כשליחים של חומצה ריבונוקלאית (mRNA) וחלבונים. התברר כי ביטוי זה תלוי במחזור ומופיע בעיקר בשלב הלוטאלי של המחזור. בהתבסס על נתונים אלה, קבוצת חוקרים סבורה כי GnRH בחצוצרות ממלא תפקיד משמעותי בוויסות המסלול האוטוקריני-פאראקריני בהפריה, התפתחות מוקדמת של העובר והשרשה, שכן באפיתל הרחם בתקופת ההתפתחות המקסימלית של "חלון ההשרשה" ישנן כמויות משמעותיות של קולטני GnRH.

הוכח כי ביטוי GnRH, mRNA וחלבון נצפים בעובר, והוא עולה ככל שהמורולה הופכת לבלסטוציסט. ההערכה היא שהאינטראקציה של העובר עם האפיתל של הצינור ועם רירית הרחם מתבצעת באמצעות מערכת GnRH, אשר מבטיחה את התפתחות העובר ואת קליטת רירית הרחם. ושוב, חוקרים רבים מדגישים את הצורך בהתפתחות סינכרונית של העובר וכל מנגנוני האינטראקציה. אם הובלת העובר עלולה להתעכב מסיבה כלשהי, הטרופובלסט יכול להראות את תכונותיו הפולשניות לפני הכניסה לרחם. במקרה זה, הריון בחצוצרות יכול להתרחש. עם תנועה מהירה, העובר נכנס לרחם, שם אין קליטת רירית הרחם וייתכן שהשרשה לא תתרחש, או שהעובר נשמר בחלקים התחתונים של הרחם, כלומר במקום פחות מתאים להתפתחות נוספת של הביצית.

[ 12 ], [ 13 ]

השתלת ביציות

בתוך 24 שעות מההפריה, הביצית מתחילה להתחלק באופן פעיל לתאים. היא נשארת בחצוצרה כשלושה ימים. הזיגוטה (ביצית מופרית) ממשיכה להתחלק, ונעה באיטיות במורד החצוצרה אל הרחם, שם היא נצמדת לאנדומטריום (השרשה). הזיגוטה הופכת תחילה לגוש של תאים, לאחר מכן לכדור חלול של תאים, או בלסטוציסט (שק עוברי). לפני ההשרשה, הבלסטוציסט יוצא מהכיסוי המגן שלו. כאשר הבלסטוציסט מתקרב לאנדומטריום, חילופי הורמונים מקדמים את הידבקותו. חלק מהנשים חוות דימום כתמי או קל במשך מספר ימים במהלך ההשרשה. אנדומטריום מתעבה וצוואר הרחם אטום בריר.

במשך שלושה שבועות, תאי הבלסטוציסט גדלים לצביר של תאים, ויוצרים את תאי העצב הראשונים של התינוק. התינוק נקרא עובר מרגע ההפריה ועד השבוע השמיני להריון, ולאחר מכן הוא נקרא עובר עד הלידה.

תהליך ההשרשה יכול להתרחש רק אם העובר הנכנס לרחם הגיע לשלב הבלסטוציסט. הבלסטוציסט מורכב מהחלק הפנימי של התאים - האנדודרם, שממנו נוצר העובר עצמו, ומשכבת התאים החיצונית - הטרופקטודרם - קודמן השליה. ההערכה היא שבשלב טרום ההשרשה, הבלסטוציסט מבטא גורם טרום השרשה (PIF), גורם גדילה של האנדותל כלי הדם (VEGF), כמו גם mRNA וחלבון ל-VEGF, המאפשר לעובר לבצע אנגיוגנזה במהירות רבה לשליה מוצלחת ויוצר את התנאים הדרושים להתפתחותו נוספת.

להצלחת ההשתלה, יש צורך שכל השינויים הנדרשים בהתמיינות תאי רירית הרחם יופיעו באנדומטריום לצורך הופעת "חלון ההשתלה", אשר נצפה בדרך כלל ביום ה-6-7 לאחר הביוץ, ושהבלסטוציסט יגיע לשלב מסוים של בגרות ופרוטאזות יופעלו, מה שיקל על התקדמות הבלסטוציסט אל תוך רירית הרחם. "קליטנות רירית הרחם היא שיאו של מכלול של שינויים זמניים ומרחביים באנדומטריום, המווסתים על ידי הורמוני סטרואידים." תהליכי הופעת "חלון ההשתלה" וההתבגרות של הבלסטוציסט חייבים להיות סינכרוניים. אם זה לא יקרה, ההשתלה לא תתרחש או שההריון יופסק בשלביו המוקדמים.

לפני ההשתלה, האפיתל העל-שטחי של רירית הרחם מכוסה במוקין, המונע השרשה מוקדמת של הבלסטוציסט ומגן מפני זיהום, במיוחד Muc1 - אפיסיאלין, אשר ממלא תפקיד מעין מחסום בהיבטים שונים של הפיזיולוגיה של מערכת הרבייה הנשית. עד פתיחת "חלון ההשתלה", כמות המוצין נהרסת על ידי פרוטאזות המיוצרות על ידי העובר.

השתלת בלסטוציסט באנדומטריום כוללת שני שלבים: שלב 1 - הידבקות של שני מבנים תאיים, ושלב 2 - דצידואליזציה של סטרומה של רירית הרחם. שאלה מעניינת ביותר היא כיצד העובר מזהה את אתר ההשתלה, שעדיין נשאר פתוח. מרגע כניסת הבלסטוציסט לרחם ועד לתחילת ההשתלה, חולפים 2-3 ימים. ההנחה היפותטית היא שהעובר מפריש גורמים/מולקולות מסיסים אשר, על ידי פעולה על אנדומטריום, מכינים אותו להשתלה. הידבקות ממלאת תפקיד מפתח בתהליך ההשתלה, אך תהליך זה, המאפשר להחזיק שתי מסות תאיות שונות יחד, הוא מורכב ביותר. מספר עצום של גורמים מעורבים בו. האינטגרינים נחשבים כבעלי תפקיד מוביל בהידבקות בזמן ההשתלה. אינטגרין-01 משמעותי במיוחד; הביטוי שלו עולה בזמן ההשתלה. עם זאת, לאינטגרינים עצמם חסרה פעילות אנזימטית וחייבים להיות קשורים לחלבונים כדי לייצר אות ציטופלזמי. מחקר שנערך על ידי קבוצת חוקרים מיפן הראה כי חלבוני הגואנוזין טריפוספט הקטנים RhoA, הקושרים את התא, ממירים אינטגרינים לאינטגרין פעיל, המסוגל להשתתף בהידבקות תאים.

בנוסף לאינטגרינים, מולקולות הידבקות כוללות חלבונים כגון טרופינין, בוסטין וטסטין.

טרופינין הוא חלבון ממברנלי המתבטא על פני האפיתל של רירית הרחם באתר ההשרשה ועל פני השטח האפיקליים של הטרופקטודרם הבלסטוציסט. בוסטין וטוסטין הם חלבונים ציטופלזמיים היוצרים קומפלקס הדבקה פעיל בקשר עם טרופינין. מולקולות אלו משתתפות לא רק בהשרשה אלא גם בהמשך התפתחות השליה. מולקולות מטריצה חוץ-תאיות, אוסטאוקנטין ולמינין, משתתפות בהדבקה.

תפקיד חשוב ביותר ניתן לגורמי גדילה שונים. חוקרים מקדישים תשומת לב מיוחדת לתפקידם של גורמי גדילה דמויי אינסולין וחלבונים הקושרים אותם, במיוחד IGFBP, בהשרשה. חלבונים אלה ממלאים תפקיד לא רק בתהליך ההשרשה, אלא גם במידול תגובות כלי דם וויסות צמיחת המיומטריום. על פי Paria et al. (2001), גורם גדילה אפידרמלי קושר הפרין (HB-EGF), המתבטא הן באנדומטריום והן בעובר, כמו גם גורם גדילה פיברובלסטי (FGF), חלבון מורפוגני עצם (BMP) וכו', ממלאים מקום משמעותי בתהליכי ההשרשה. לאחר הידבקות שתי המערכות התאיות של אנדומטריום וטרופובלסט, מתחיל שלב הפלישה לטרופובלסט. תאי טרופובלסט מפרישים אנזימי פרוטאז המאפשרים לטרופובלסט "לדחוס" את עצמו בין התאים לתוך הסטרומה, ולפרק את המטריצה החוץ-תאית בעזרת האנזים מטלופרוטאז (MMP). גורם גדילה דמוי אינסולין II של הטרופובלסט הוא גורם הגדילה החשוב ביותר של הטרופובלסט.

בזמן ההשרשה, כל רירית הרחם חדור בתאים בעלי יכולת אימונוקומפטנט, אחד המרכיבים החשובים ביותר באינטראקציה בין הטרופובלסט לרירית הרחם. הקשר האימונולוגי בין העובר לאם במהלך ההריון דומה לזה שנצפה בתגובות שתל-מקבל. ההנחה הייתה שההשרשה ברחם נשלטת באופן דומה, באמצעות תאי T המזהים אלואנטיגנים עובריים המתבטאים על ידי השליה. עם זאת, מחקרים אחרונים הראו שהשרשה עשויה לכלול מסלול זיהוי אלוגני חדש המבוסס על תאי NK ולא על תאי T. הטרופובלסט אינו מבטא אנטיגנים HLAI או סוג II, אך הוא מבטא את האנטיגן הפולימורפי HLA-G. אנטיגן זה שמקורו באבה משמש כמולקולת הידבקות לאנטיגנים CD8 של לויקוציטים גרגיריים גדולים, אשר גדלים במספרם ברירית הרחם בשלב הלוטאין האמצעי. תאי NK אלה עם סמני CD3-CD8+ CD56+ הם פונקציונליים פחות אינרטיים בייצור ציטוקינים הקשורים ל-Th1 כגון TNFcc, IFN-y בהשוואה ללויקוציטים גרגיריים דצידואליים של CD8-CD56+. בנוסף, הטרופובלסט מבטא קולטנים בעלי קיבולת קישור נמוכה (אפיניות) לציטוקינים TNFa, IFN-y ו-GM-CSF. כתוצאה מכך, תהיה תגובה דומיננטית לאנטיגנים עובריים הנגרמת על ידי התגובה דרך Th2, כלומר תהיה ייצור בעיקר של ציטוקינים שאינם פרו-דלקתיים, אלא להיפך, ציטוקינים רגולטוריים (il-4, il-10, il-13 וכו'). האיזון התקין בין Th1 ו-Th2 מקדם פלישה מוצלחת יותר לטרופובלסטים. ייצור מוגזם של ציטוקינים פרו-דלקתיים מגביל את פלישת הטרופובלסטים ומעכב התפתחות תקינה של השליה, כתוצאה מכך ייצור ההורמונים וחלבונים פוחת. בנוסף, ציטוקינים T מגבירים את פעילות הפרותרומבין קינאז ומפעילים מנגנוני קרישה, מה שגורם לפקקת ולהיפרדות טרופובלסטים.

בנוסף, המצב החיסוני מדכא מושפע ממולקולות המיוצרות על ידי העובר והאמניון - פטואין וספרמין. מולקולות אלו מדכאות את ייצור ה-TNF. ביטוי HU-G על תאי טרופובלסט מעכב קולטני תאי NK ובכך גם מפחית תוקפנות אימונולוגית כנגד הטרופובלסט הפולש.

תאי סטרומה דצידואליים ותאי NK מייצרים ציטוקינים GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, הנחוצים לגדילה והתפתחות, ריבוי והתמיינות של טרופובלסטים.

כתוצאה מגדילה והתפתחות של הטרופובלסט, ייצור ההורמונים עולה. פרוגסטרון חשוב במיוחד למערכת החיסון. פרוגסטרון מגרה באופן מקומי את ייצור חלבוני השליה, במיוחד חלבון TJ6, נקשר ללויקוציטים דצידוליים CD56+16+, וגורם לאפופטוזיס שלהם (מוות תאי טבעי).

בתגובה לגדילת הטרופובלסט ולפלישה של הרחם לעורקיקים הספירליים, האם מייצרת נוגדנים (חסימה), בעלי תפקוד אימונוטרופי וחוסמים את התגובה החיסונית המקומית. השליה הופכת לאיבר בעל זכויות יתר מבחינה אימונולוגית. בהריון תקין, איזון חיסוני זה נוצר עד שבוע 10-12 להריון.

הריון והורמונים

גונדוטרופין כוריוני אנושי הוא הורמון המופיע בדם האם מרגע ההפריה. הוא מיוצר על ידי תאי השליה. זהו הורמון שמזוהה על ידי בדיקת הריון, אולם רמתו מגיעה לרמה גבוהה מספיק כדי להתגלות רק 3-4 שבועות לאחר היום הראשון של המחזור החודשי האחרון.

שלבי התפתחות ההריון נקראים טרימסטרים, או תקופות של 3 חודשים, בגלל השינויים המשמעותיים המתרחשים במהלך כל שלב.