תגובות נוירו-הומורליות העומדות בבסיס תהליכי תיקון בפגיעות עור

ידוע כי העור הוא איבר רב-תכליתי המבצע תפקודים נשימתיים, תזונתיים, תרמו-רגולטוריים, ניקוי רעלים, הפרשה, הגנה על מחסום, יצירת ויטמינים ועוד. העור הוא איבר של אימונוגנזה ואיבר של חושים, בשל נוכחותם של מספר רב של קצות עצבים, קולטני עצבים, תאים רגישים וגופים מיוחדים. העור מכיל גם אזורים ונקודות פעילים ביולוגית, שבזכותם מתבצע הקשר בין העור, מערכת העצבים והאיברים הפנימיים. תגובות ביוכימיות המתרחשות בעור מספקות בו מטבוליזם קבוע, המורכב מתהליכים מאוזנים של סינתזה ופירוק (חמצון) של מצעים שונים, כולל ספציפיים, הנחוצים לשמירה על מבנה ותפקוד תאי העור. מתרחשות בו טרנספורמציות כימיות הקשורות לתהליכים מטבוליים של איברים אחרים, ומתבצעים גם תהליכים ספציפיים לו: היווצרות קרטין, קולגן, אלסטין, גליקוזאמינוגליקנים, מלנין, סבום, זיעה וכו'. דרך רשת כלי הדם העוריים, חילוף החומרים של העור קשור לחילוף החומרים של הגוף כולו.

הפעילות התפקודית של אלמנטים תאיים בכל איבר, ובפרט העור, היא הבסיס לפעילות חיונית תקינה של האורגניזם בכללותו. התא מתחלק ומתפקד באמצעות מטבוליטים המובאים על ידי הדם ומיוצרים על ידי תאים שכנים. התא מייצר תרכובות משלו, משחרר אותן לדם או מציג אותן על פני הממברנה שלו, ומתקשר עם סביבתו, מארגן אינטראקציות בין-תאיות הקובעות במידה רבה את אופי הריבוי וההתמיינות, וגם מעביר מידע אודותיו לכל המבנים הרגולטוריים של האורגניזם. המהירות והכיוון של תגובות ביוכימיות תלויות בנוכחות ובפעילות של אנזימים, במפעילים ובמעכבים שלהם, בכמות הסובסטרטים, ברמת התוצרים הסופיים, בקופקטורים. בהתאם לכך, שינוי במבנה של תאים אלה מוביל לשינויים מסוימים באיבר ובאורגניזם בכללותו ולהתפתחות של פתולוגיה מסוימת. תגובות ביוכימיות בעור מאורגנות בתהליכים ביוכימיים הקשורים זה לזה באופן אורגני, כפי שמסופק על ידי הרקע הרגולטורי שתחת השפעתו נמצא תא ספציפי, קבוצת תאים, אזור רקמה או האיבר כולו.

ידוע כי ויסות נוירו-הומורלי של תפקודי הגוף מתבצע באמצעות מולקולות קולטן מסיסות במים - הורמונים, חומרים פעילים ביולוגית (מתווכים, ציגוקינים, תחמוצת חנקן, מיקרופפטידים) המופרשים על ידי תאי האיבר המפריש ונתפסים על ידי תאי איבר המטרה. אותן מולקולות בקרה משפיעות על גדילה והתחדשות תאים.

הרקע הרגולטורי הוא, קודם כל, ריכוז המולקולות הרגולטוריות: מתווכים, הורמונים, ציטוקינים, שייצורם נמצא תחת פיקוח קפדני של מערכת העצבים המרכזית (CNS). ומערכת העצבים המרכזית פועלת מנקודת מבט של צרכי האורגניזם, תוך התחשבות ביכולות התפקודיות שלו, ומעל הכל, ביכולות ההסתגלות שלו. חומרים פעילים ביולוגית והורמונים פועלים על חילוף החומרים התוך תאי באמצעות מערכת של מתווכים משניים וכתוצאה מהשפעה ישירה על המנגנון הגנטי של התאים.

ויסות תהליכים פיברופלסטיים

העור, בהיותו איבר שטחי, נתון לעיתים קרובות לפגיעה. לפיכך, מתברר כי נזק לעור גורם לשרשרת של תגובות נוירו-הומורליות כלליות ומקומיות בגוף, שמטרתן להחזיר את ההומאוסטזיס של הגוף. מערכת העצבים לוקחת חלק ישיר בהתפתחות דלקת עור בתגובה לפגיעה. עוצמתה, אופייה, משכה והתוצאה הסופית של התגובה הדלקתית תלויים במצבה, שכן לתאים מזנכימליים יש רגישות גבוהה לנוירופפטידים - חלבונים הטרוגניים הממלאים את תפקידם של נוירומודולטורים ונוירוהורמונים. הם מווסתים אינטראקציות תאיות, שבאמצעותן הם יכולים להחליש או לחזק דלקת. בטא-אנדורפינים וחומר P הם בין הגורמים המשנים באופן משמעותי את תגובות רקמת החיבור בדלקת חריפה. לבטא-אנדורפינים יש השפעה אנטי-דלקתית, וחומר P מגביר דלקת.

תפקיד מערכת העצבים. לחץ, הורמוני לחץ

כל פגיעה בעור היא לחץ עבור הגוף, שיש לו ביטויים מקומיים וכלליים. בהתאם ליכולת ההסתגלות של הגוף, תגובות מקומיות וכלליות הנגרמות על ידי לחץ ילכו בדרך זו או אחרת. נקבע כי לחץ גורם לשחרור חומרים פעילים ביולוגית מההיפותלמוס, בלוטת יותרת המוח, בלוטות יותרת הכליה ומערכת העצבים הסימפתטית. אחד מהורמוני הלחץ העיקריים הוא הורמון משחרר קורטיקוטרופין (הורמון משחרר קורטיקוטרופין או CRH). הוא מגרה את הפרשת ההורמון האדרנוקורטיקוטרופי של בלוטת יותרת המוח וקורטיזול. בנוסף, תחת השפעתו, הורמונים של מערכת העצבים הסימפתטית משתחררים מגרעיני עצבים וקצות עצבים. ידוע כי לתאי עור יש קולטנים על פני השטח שלהם לכל ההורמונים המיוצרים במערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה.

לפיכך, CRH מגביר את התגובה הדלקתית של העור, וגורם לדה-גרנולציה של תאי מאסט ולשחרור היסטמין (מופיעים גירוד, נפיחות, אדמומיות).

ACTH יחד עם הורמון מגרה מלנוציטים (MSH) מפעילים מלנוגנזה בעור ובעלי השפעה מדכאת חיסון.

עקב פעולת הגלוקוקורטיקואידים, יש ירידה בפיברוגנזה, סינתזה של חומצה היאלורונית ושיבוש ריפוי הפצעים.

במהלך לחץ, ריכוז הורמוני האנדרוגן בדם עולה. עוויתות של כלי דם בעור באזורים עם מספר רב של קולטני טסטוסטרון מחמירה את תגובתיות הרקמות המקומית, אשר, אפילו עם טראומה קלה או דלקת של העור, עלולה להוביל לדלקת כרונית ולהופעת צלקות קלואידיות. אזורים כאלה כוללים: חגורת הכתפיים, אזור עצם החזה. במידה פחותה, עור הצוואר והפנים.

תאי עור מייצרים גם מספר הורמונים, בפרט קרטינוציטים ומלנוציטים מפרישים CRH. קרטינוציטים, מלנוציטים ותאי לנגרהנס מייצרים ACTH, MSH, הורמוני מין, קטכולאמינים, אנדורפינים, אנקפלינים ועוד. בהיותם משתחררים לנוזל הבין-תאי במהלך פגיעות עור, יש להם השפעה לא רק מקומית אלא גם כללית.

הורמוני לחץ מאפשרים לעור להגיב במהירות למצב מלחיץ. לחץ לטווח קצר מוביל לתגובתיות חיסונית מוגברת של העור, לחץ לטווח ארוך (דלקת כרונית) משפיע בצורה הפוכה על העור. מצב מלחיץ בגוף מתרחש גם בפגיעות עור, דרמבריזיה כירורגית, קילוף עמוק, מזותרפיה. לחץ מקומי מפגיעות עור מחמיר אם הגוף כבר היה במצב של לחץ כרוני. ציטוקינים, נוירופפטידים ופרוסטגלנדינים המשתחררים בעור במהלך לחץ מקומי גורמים לתגובה דלקתית בעור, הפעלה של קרטינוציטים, מלנוציטים, פיברובלסטים.

יש לזכור כי פרוצדורות ופעולות המבוצעות על רקע לחץ כרוני, על רקע תגובתיות מופחתת, עלולות לגרום להופעת שחיקות ארוכות טווח שאינן מרפאות, משטחי פצע, אשר יכולות להיות מלוות בנמק של רקמות סמוכות וצלקות פתולוגיות. באותו אופן, טיפול בצלקות פיזיולוגיות באמצעות דרמבריזיה כירורגית על רקע לחץ עלול להחמיר את הריפוי של משטחים שחיקים לאחר שחיקה עם היווצרות צלקות פתולוגיות.

בנוסף למנגנונים המרכזיים הגורמים להופעת הורמוני לחץ בדם ובאזור הלחץ המקומי, ישנם גם גורמים מקומיים המפעילים שרשרת של תגובות אדפטיביות בתגובה לטראומה. אלה כוללים רדיקלים חופשיים, חומצות שומן רב בלתי רוויות, מיקרופפטידים ומולקולות פעילות ביולוגית אחרות המופיעות בכמויות גדולות כאשר העור ניזוק מגורמים מכניים, קרינתיים או כימיים.

ידוע כי הרכב הפוספוליפידים של קרומי התא כולל חומצות שומן רב בלתי רוויות, שהן מבשרי פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים. כאשר קרום התא נהרס, הן הופכות לחומר בניין לסינתזה של לויקוטריאנים ופרוסטגלנדינים במקרופאגים ובתאים אחרים של מערכת החיסון, אשר מגבירים את התגובה הדלקתית.

רדיקלים חופשיים הם מולקולות אגרסיביות (רדיקל אניון סופראוקסיד, רדיקל הידרוקסיל, NO וכו') המופיעות כל הזמן בעור במהלך חיי הגוף, וגם נוצרות במהלך תהליכים דלקתיים, תגובות חיסוניות ועל רקע טראומה. כאשר נוצרים יותר רדיקלים חופשיים ממה שמערכת נוגדי החמצון הטבעית יכולה לנטרל, מתרחש בגוף מצב הנקרא עקה חמצונית. בשלבים המוקדמים של עקה חמצונית, המטרה העיקרית של רדיקלים חופשיים היא חומצות אמינו המכילות קבוצות המתחמצנות בקלות (ציסטאין, סרין, טירוזין, גלוטמט). עם הצטברות נוספת של צורות חמצן פעילות, מתרחשת חמצון שומנים של קרומי התא, שיבוש חדירותם, נזק למנגנון הגנטי ואפופטוזיס מוקדמת. לפיכך, עקה חמצונית מחמירה את הנזק לרקמת העור.

ארגון מחדש של רקמת גרנולציה של פגם עורי וצמיחת צלקת הוא תהליך מורכב התלוי באזור, במיקום ובעומק הנגע; במצב החיסוני והאנדוקריני; במידת התגובה הדלקתית ובזיהום הנלווה; באיזון בין היווצרות קולגן לפירוקו ובגורמים רבים אחרים, שלא כולם ידועים כיום. עם היחלשות הרגולציה העצבית, הפעילות הפרוליפרטיבית, הסינתטית והתפקודית של תאי אפידרמיס, לויקוציטים ותאי רקמת חיבור פוחתת. כתוצאה מכך, התכונות התקשורתיות, החיידקיות והפגוציטיות של לויקוציטים מופרעות. קרטינוציטים, מקרופאגים, פיברובלסטים מפרישים פחות חומרים פעילים ביולוגית, גורמי גדילה; התמיינות הפיברובלסטים מופרעת וכו'. לפיכך, תגובת הדלקת הפיזיולוגית מעוותת, תגובות חלופיות מתעצמות, מוקד ההרס מעמיק, מה שמוביל להארכת דלקת מספקת, למעבר שלה לדלקת לא מספקת (ממושכת) וכתוצאה משינויים אלה, הופעת צלקות פתולוגיות אפשרית.

תפקיד המערכת האנדוקרינית

בנוסף לוויסות העצבים, לרקע ההורמונלי יש השפעה עצומה על העור. מראה העור, חילוף החומרים, הפעילות השגשוגית והסינתטית של אלמנטים תאיים, המצב והפעילות התפקודית של מיטת כלי הדם, ותהליכים פיברופלסטיים תלויים במצב האנדוקריני של האדם. בתורו, ייצור ההורמונים תלוי במצב מערכת העצבים, ברמת האנדורפינים המופרשים, המתווכים ובהרכב המיקרו-אלמנטים בדם. אחד המרכיבים החיוניים לתפקוד תקין של המערכת האנדוקרינית הוא אבץ. הורמונים חיוניים כמו אינסולין, קורטיקוטרופין, סומטוטרופין וגונדוטרופין תלויים באבץ.

הפעילות התפקודית של בלוטת יותרת המוח, בלוטת התריס, בלוטות המין ובלוטת יותרת הכליה משפיעה ישירות על הפיברוגנזה, אשר הוויסות הכללי שלה מסופק באמצעות מנגנונים נוירו-הומורליים בעזרת מספר הורמונים. מצב רקמת החיבור, הפעילות הפרוליפרטיבית והסינתטית של תאי העור מושפעים מכל ההורמונים הקלאסיים, כגון קורטיזול, ACTH, אינסולין, סומטרופין, הורמוני בלוטת התריס, אסטרוגנים וטסטוסטרון.

קורטיקוסטרואידים והורמון אדרנוקורטיקוטרופי של בלוטת יותרת המוח מעכבים את הפעילות המיטוטית של פיברובלסטים, אך מאיצים את התמיינותם. מינרלוקורטיקואידים משפרים את התגובה הדלקתית, מגרים את התפתחות כל יסודות רקמת החיבור ומאיצים את תהליך האפיתליזציה.

הורמון סומטוטרופי של בלוטת יותרת המוח משפר את התפשטות התאים, יצירת הקולגן ויצירת רקמת גרנולציה. הורמוני בלוטת התריס מגרים את חילוף החומרים של תאי רקמת החיבור ואת התפשטותם, התפתחות רקמת גרנולציה, יצירת קולגן וריפוי פצעים. מחסור באסטרוגן מאט תהליכי תיקון, אנדרוגנים מפעילים את פעילות הפיברובלסטים.

מאחר שרמות גבוהות של הורמוני אנדרוגן נצפות ברוב החולים עם אקנה קלואידית, יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לנוכחות סימנים קליניים אחרים של היפר-אנדרוגנמיה במהלך הייעוץ הראשוני עם החולים. יש לקבוע את רמות הורמוני המין בדמם של חולים כאלה. אם מתגלה תפקוד לקוי, יש לערב בטיפול רופאים בעלי התמחויות קשורות: אנדוקרינולוגים, גינקולוגים וכו'. יש לזכור שתסמונת היפר-אנדרוגן פיזיולוגית מתרחשת בתקופה שלאחר גיל ההתבגרות: אצל נשים בתקופה שלאחר הלידה עקב רמות גבוהות של הורמון הלוטאין ובתקופה שלאחר גיל המעבר.

בנוסף להורמונים קלאסיים המשפיעים על צמיחת תאים, התחדשות תאים והיפרפלזיה מווסתות על ידי גורמי גדילה פוליפפטידיים ממקור תאי מכמה סוגים, הנקראים גם ציטוקינים: גורמי גדילה אפידרמליים, גורם גדילה של טסיות דם, גורם גדילה של פיברובלסטים, גורמי גדילה דמויי אינסולין, גורם גדילה עצבי וגורם גדילה מתמרן. הם נקשרים לקולטנים מסוימים על פני התא, ובכך מעבירים מידע על מנגנוני חלוקת התאים וההתמיינות. דרכם מתבצעת גם אינטראקציה בין התאים. תפקיד משמעותי ממלאים גם "פארהורמונים" פפטידיים המופרשים על ידי תאים המהווים חלק מהמערכת האנדוקרינית המפושטת (מערכת APUD). הם מפוזרים באיברים ורקמות רבים (מערכת העצבים המרכזית, אפיתל מערכת העיכול ודרכי הנשימה).

גורמי גדילה

גורמי גדילה הם חלבונים פעילים ביולוגית בעלי התמחות גבוהה, המוכרים כיום כמתווכים רבי עוצמה של תהליכים ביולוגיים רבים המתרחשים בגוף. גורמי גדילה נקשרים לקולטנים ספציפיים על קרום התא, מוליכים אות לתא וכוללים מנגנונים של חלוקת תאים והתמיינות.

1. גורם גדילה אפידרמלי (EGF). מגרה חלוקה ונדידה של תאי אפיתל במהלך ריפוי פצעים, אפיתליזציה של הפצע, מווסת התחדשות, מדכא התמיינות ואפופטוזיס. ממלא תפקיד מוביל בתהליכי התחדשות באפידרמיס. מסונתז על ידי מקרופאגים, פיברובלסטים וקרטינוציטים.
2. גורם גדילה אנדותליאלי בכלי דם (VEGF). שייך לאותה משפחה ומיוצר על ידי קרטינוציטים, מקרופאגים ופיברובלסטים. הוא מיוצר בשלושה סוגים והוא מיטוגן רב עוצמה לתאי אנדותל. הוא תומך באנגיוגנזה במהלך תיקון רקמות.
3. גורם גדילה טרנספורמטיבי - אלפא (TGF-a). פוליפפטיד, הקשור גם הוא לגורם הגדילה האפידרמלי, מגרה גדילה של כלי דם. מחקרים אחרונים הראו שגורם זה מסונתז על ידי תרבית של קרטינוציטים אנושיים תקינים. הוא מסונתז גם בתאי גידול, במהלך התפתחות עוברית מוקדמת ובתרבית הראשונית של קרטינוציטים אנושיים. הוא נחשב לגורם גדילה עוברי.
4. גורמים דמויי אינסולין (IGFs) הם פוליפפטידים הומולוגיים לפרואינסולין. הם משפרים את ייצורם של אלמנטים של המטריצה החוץ-תאית ולכן ממלאים תפקיד חיוני בגדילה, התפתחות ותיקון תקינים של רקמות.
5. גורמי גדילה של פיברובלסטים (FGF). שייכים למשפחת הפפטידים המונומריים, והם גם גורם של ניאואנגיוגנזה. הם גורמים לנדידת תאי אפיתל ומאיצים ריפוי פצעים. הם פועלים בשיתוף פעולה עם תרכובות הפרין סולפט ופרוטאוגליקנים, מווסתים נדידת תאים, אנגיוגנזה ואינטגרציה אפיתל-מזנכימלית. FGF מגרה התפשטות של תאי אנדותל, פיברובלסטים, ממלאים תפקיד משמעותי בגירוי היווצרות כלי דם נימיים חדשים, מגרים ייצור של מטריצה חוץ-תאית. מגרים ייצור של פרוטאזות וכימוטקסיס לא רק של פיברובלסטים, אלא גם של קרטינוציטים. מסונתזים על ידי קרטינוציטים, פיברובלסטים, מקרופאגים ותרומבוציטים.
6. משפחת גורמי גדילה שמקורם בטסיות דם (PDGF). מיוצר לא רק על ידי טסיות דם, אלא גם על ידי מקרופאגים, פיברובלסטים ותאי אנדותל. הם מיטוגנים חזקים לתאים מזנכימליים וגורם כימוטקטי חשוב. הם מפעילים את התפשטות תאי גליה, תאי שריר חלק ופיברובלסטים, וממלאים תפקיד מרכזי בגירוי ריפוי פצעים. הגירויים לסינתזה שלהם הם תרומבין, גורם גדילה של גידול והיפוקסיה. (PDGF) מספק כימוטקסיס של פיברובלסטים, מקרופאגים ותאי שריר חלק, מפעיל מספר תהליכים המעורבים בריפוי פצעים, מגרה את ייצורם של ציטוקינים שונים אחרים לפצעים ומגביר את סינתזת הקולגן.
7. גורם גדילה טרנספורמטיבי - בטא (TGF-beta). מייצג קבוצה של מולקולות איתות חלבוניות, כולל איניבינים, סטימולינים, גורם מורפוגנטי של עצם. מגרה סינתזה של מטריצת רקמת חיבור ויצירת רקמת צלקת. הוא מיוצר על ידי סוגים רבים של תאים, ומעל הכל, פיברובלסטים, תאי אנדותל, טסיות דם ורקמת עצם. מגרה נדידת פיברובלסטים ומונוציטים, היווצרות רקמת גרנולציה, היווצרות סיבי קולגן, סינתזה של פיברונקטין, התפשטות תאים, התמיינות וייצור מטריצת תאים. פלסמין מפעיל TGF-beta סמוי. מחקרים של ליווינגסטון ואן דה ווטר קבעו שכאשר גורם פעיל מוחדר לעור שלם, נוצרת צלקת; כאשר מוסיפים אותו לתרבית פיברובלסטים, הסינתזה של קולגן, פרוטאוגליקנים ופיברונקטין עולה; כאשר מזריקים אותו לג'ל קולגן, מתרחשת התכווצותו. TGF-beta נחשב כמווסת את הפעילות התפקודית של פיברובלסטים בצלקות פתולוגיות.
8. פוליארגין או גורם גדילה של גידול - בטא. מתייחס למעכבים לא ספציפיים. יחד עם ממריצי גדילת תאים (גורמי גדילה), מעכבי גדילה ממלאים תפקיד חשוב ביישום תהליכי התחדשות והיפרפלזיה, ביניהם פרוסטגלנדינים, נוקלאוטידים מחזוריים וכלונים הם בעלי חשיבות מיוחדת. פוליארגין מדכא את התפשטות תאי האפיתל, המזנכימליים וההמטופויאטיים, אך מגביר את פעילותם הסינתטית. כתוצאה מכך, הסינתזה של חלבוני מטריצה חוץ-תאית על ידי פיברובלסטים עולה - קולגן, פיברונקטין, חלבוני הידבקות תאים, שנוכחותם היא תנאי הכרחי לתיקון אזורי הפצע. לפיכך, פוליארגין הוא גורם חשוב בוויסות שיקום שלמות הרקמה.

מהאמור לעיל נובע כי בתגובה לטראומה, מתפתחים אירועים דרמטיים בלתי נראים לעין בכל הגוף ובעור בפרט, שמטרתם לשמור על הומאוסטזיס של המקרו-מערכת על ידי סגירת הפגם. רפלקס הכאב מהעור לאורך המסלולים המביאים מגיע למערכת העצבים המרכזית, ואז דרך קומפלקס של חומרים פעילים ביולוגית ומוליכים עצביים, אותות עוברים למבני גזע המוח, בלוטת יותרת המוח, בלוטות האנדוקריניות ודרך המדיום הנוזלי של הגוף באמצעות הורמונים, ציטוקינים ומתווכים נכנסים לאתר הפגיעה. תגובה וסקולרית מיידית לטראומה בצורה של עווית קצרת טווח והרחבת כלי דם לאחר מכן היא המחשה ברורה של הקשר בין מנגנוני ההסתגלות המרכזיים לנגע. לפיכך, תגובות מקומיות קשורות בשרשרת אחת עם תהליכים נוירו-הומורליים כלליים בגוף שמטרתם לחסל את השלכות הפגיעה בעור.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]