היחידות התפקודיות העיקריות של העור אשר לוקחות חלק בריפוי פגמים בעור ובצלקות

ישנן מולקולות דבק רבות - כולן יוצרות רשת תמיכה לאורכה נעים תאים, נקשרים לקולטנים מסוימים על פני קרום התא, מעבירים מידע זה לזה באמצעות מתווכים: ציטוקינים, גורמי גדילה, תחמוצת חנקן וכו'.

קרטינוציט בסיסי

קרטינוציטים בסיסיים אינם רק תא האם של האפידרמיס, המייצר את כל התאים שמעליו, אלא גם מערכת ביו-אנרגטית ניידת וחזקה. הם מייצרים הרבה מולקולות פעילות ביולוגית, כגון גורם גדילה אפידרמלי (EGF), גורמי גדילה דמויי אינסולין (IGF), גורמי גדילה פיברובלסטיים (FGF), גורם גדילה של טסיות דם (PDGF), גורם גדילה מקרופאגי (MDGF), גורם גדילה של אנדותל כלי דם (VEGF), גורם גדילה טרנספורמטיבי אלפא (TGF-a) ועוד. לאחר שלמדו על הנזק לאפידרמיס באמצעות מולקולות מידע, קרטינוציטים בסיסיים ותאי קמביאליים של בלוטות זיעה וזקיקי שיער מתחילים להתרבות באופן פעיל ולנוע לאורך תחתית הפצע לצורך אפיתליזציה שלו. מגורים על ידי שאריות פצע, מתווכי דלקת ושברי תאים הרוסים, הם מסנתזים באופן פעיל גורמי גדילה המקדמים ריפוי מואץ של הפצע.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

קולגן

המרכיב המבני העיקרי של רקמת חיבור וצלקת הוא קולגן. קולגן הוא החלבון הנפוץ ביותר אצל יונקים. הוא מסונתז בעור על ידי פיברובלסטים מחומצות אמינו חופשיות בנוכחות קו-פקטור - חומצה אסקורבית ומהווה כמעט שליש מהמסה הכוללת של חלבונים אנושיים. הוא מכיל פרולין, ליזין, מתיונין וטירוזין בכמויות קטנות. גליצין מהווה 35%, והידרוקסיפרולין והידרוקסליזין מהווים 22% כל אחד. כ-40% ממנו נמצא בעור, שם הוא מיוצג על ידי סוגי הקולגן I, III, IV, V ו-VII. לכל סוג של קולגן מאפיינים מבניים משלו, לוקליזציה מועדפת, ובהתאם, מבצע פונקציות שונות. קולגן מסוג III מורכב מסיבים דקים, בעור הוא נקרא חלבון רשתי. הוא קיים בכמויות גדולות יותר בחלק העליון של הדרמיס. קולגן מסוג I הוא הקולגן האנושי הנפוץ ביותר, הוא יוצר סיבים עבים יותר של השכבות העמוקות של הדרמיס. קולגן מסוג IV הוא מרכיב של הממברנה הבסיסית. קולגן מסוג V הוא חלק מכלי הדם ומכל שכבות הדרמיס, קולגן מסוג VII יוצר סיבים "עוגנים" המחברים את הקרומים הבסיסיים עם השכבה הפפילרית של הדרמיס.

המבנה הבסיסי של קולגן הוא שרשרת פוליפפטידית משולשת, היוצרת מבנה סליל משולש, המורכב משרשראות אלפא מסוגים שונים. ישנם 4 סוגים של שרשראות אלפא, השילוב שלהם קובע את סוג הקולגן. לכל שרשרת משקל מולקולרי של כ-120,000 kDa. קצוות השרשראות חופשיים ואינם משתתפים ביצירת הסליל, ולכן נקודות אלו רגישות לאנזימים פרוטאוליטיים, בפרט לקולגנאז, אשר שובר באופן ספציפי את הקשרים בין גליצין להידרוקסיפרופלין. בפיברובלסטים, קולגן הוא בצורת סלילים משולשים של פרוקולגן. לאחר ביטוי במטריצה הבין-תאית, פרוקולגן מומר לטרופוקולגן. מולקולות טרופוקולגן מחוברות זו לזו בהסטה של 1/4 מהאורך, מקובעות על ידי גשרי דיסולפיד וכך רוכשות פס דמוי פס הנראה במיקרוסקופ אלקטרונים. לאחר שחרור מולקולות הקולגן (טרופוקולגן) לסביבה החוץ-תאית, הן מתאספות לסיבים ולצרורות קולגן היוצרים רשתות צפופות, ויוצרות מסגרת חזקה בדרמיס ובהיפודרמיס.

יש להתייחס לסאב-סיבים כיחידה המבנית הקטנה ביותר של קולגן בוגר בדרמיס העור האנושי. קוטרם הוא 3-5 מיקרומטר והם מסודרים בצורה ספירלית לאורך הסיב, הנחשב ליסוד מבני של קולגן מסדר שני. לסיבים קוטר של 60 עד 110 מיקרומטר. סיבי קולגן, המקובצים לחבילות, יוצרים סיבי קולגן. קוטר סיב הקולגן הוא בין 5-7 מיקרומטר ל-30 מיקרומטר. סיבי קולגן הממוקמים זה בזה נוצרים לחבילות קולגן. בשל מורכבות מבנה הקולגן, נוכחותם של מבנים שלישיים ספירליים המחוברים באמצעות קשרים צולבים מסדרים שונים, הסינתזה והקטבוליזם של קולגן אורכות זמן רב, עד 60 יום.

במצבים של טראומה עורית, המלווה תמיד בהיפוקסיה, הצטברות של תוצרי ריקבון ורדיקלים חופשיים בפצע, הפעילות השגשוגית והסינתטית של הפיברובלסטים עולה, והם מגיבים בסינתזת קולגן מוגברת. ידוע כי היווצרות סיבי קולגן דורשת תנאים מסוימים. לפיכך, סביבה חומצית מעט, אלקטרוליטים מסוימים, כונדרויטין סולפט ופוליסכרידים אחרים מאיצים פיברילוגנזה. ויטמין C, קטכולאמינים, חומצות שומן בלתי רוויות, במיוחד לינולאיות, מעכבות פילמור של קולגן. ויסות עצמי של סינתזה ופירוק קולגן מווסת גם על ידי חומצות אמינו הנמצאות בסביבה הבין-תאית. לפיכך, הפוליקטיון poly-L ליזין מעכב ביוסינתזה של קולגן, והפוליאניון poly-L גלוטמט מגרה אותו. בשל העובדה שזמן סינתזת הקולגן גובר על זמן הפירוק שלו, מתרחשת הצטברות משמעותית של קולגן בפצע, ההופך לבסיס לצלקת עתידית. פירוק הקולגן מתבצע בעזרת פעילות פיברינוליטית של תאים מיוחדים ואנזימים ספציפיים.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

קולגנאז

האנזים הספציפי לפירוק סוגי הקולגן הנפוצים ביותר I ו-III בעור הוא קולגנאז. אנזימים כמו אלסטאז, פלסמינוגן ואנזימים אחרים ממלאים תפקיד עזר. קולגנאז מווסת את כמות הקולגן בעור וברקמת הצלקת. ההערכה היא שגודל הצלקת שנותרת על העור לאחר ריפוי הפצע תלוי בעיקר בפעילות הקולגנאז. הוא מיוצר על ידי תאי אפידרמיס, פיברובלסטים, מקרופאגים, אאוזינופילים והוא מטלופרוטאינאז. פיברובלסטים המשתתפים בהרס מבנים המכילים קולגן נקראים פיברוקלאסטים. חלק מהפיברוקלאסטים לא רק מפרישים קולגנאז, אלא גם סופגים ומשתמשים בקולגן. בהתאם למצב הספציפי בפצע, מצב המקרואורגניזם, הרציונליות של אמצעי הטיפול, נוכחות פלורה נלווית, בין אם תהליכי פיברינוגנזה או פיברוקלזיס, כלומר סינתזה או הרס של מבנים המכילים קולגן, גוברים באזור הפגיעה. אם תאים חדשים המייצרים קולגנאז מפסיקים להיכנס לאתר הדלקת, ותאים ישנים מאבדים יכולת זו, נוצר תנאי מוקדם להצטברות קולגן. בנוסף, פעילות גבוהה של קולגנאז באתר הדלקת אינה אומרת שזו ערובה לאופטימיזציה של תהליכי תיקון והפצע מוגן מפני טרנספורמציות סיביות. הפעלת תהליכים פיברוליטיים נחשבת לעתים קרובות להחמרה של דלקת ולכרוניזציה שלה, בעוד שדומיננטיות של פיברוגנזה נחשבת לדעיכה שלה. פיברוגנזה, או היווצרות רקמת צלקת באתר פגיעת העור, מתבצעת בעיקר בהשתתפות תאי מאסט, לימפוציטים, מקרופאגים ופיברובלסטים. המומנט הווסואקטיבי המפעיל מתבצע בעזרת תאי מאסט, חומרים פעילים ביולוגית, המסייעים במשיכת לימפוציטים לנגע. תוצרי ריקבון רקמות מפעילים לימפוציטים מסוג T, אשר באמצעות לימפוקינים מחברים מקרופאגים לתהליך הפיברובלסטי או מגרים ישירות מקרופאגים באמצעות פרוטאזות (נקרוהורמונים). תאים חד-גרעיניים לא רק מגרים את תפקוד הפיברובלסטים, אלא גם מעכבים אותם, פועלים כווסתים אמיתיים של פיברוגנזה, משחררים מתווכים דלקתיים ופרוטאזות אחרות.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

תאי מאסט

תאי מאסט הם תאים המאופיינים בפלאומורפיזם עם גרעינים עגולים או סגלגלים גדולים וגרגירים בזופיליים צבועים היפרכרומית בציטופלזמה. הם נמצאים בכמויות גדולות בדרמיס העליון וסביב כלי הדם. הם מקור לחומרים פעילים ביולוגית (היסטמין, פרוסטגלנדין E2, גורמים כימוטקטיים, הפרין, סרוטונין, גורם גדילה של טסיות דם וכו'). כאשר העור ניזוק, תאי מאסט משחררים אותם לסביבה החוץ-תאית, מה שמעורר תגובה ראשונית מרחיבה כלי דם לטווח קצר בתגובה לפגיעה. היסטמין הוא תרופה כלי דם חזקה המובילה להרחבת כלי דם ולחדירות מוגברת של דופן כלי הדם, במיוחד ורידים פוסט-נימיים. בשנת 1891, II מצ'ניקוב העריך תגובה זו כמגנה על מנת להקל על הגישה של לויקוציטים ותאים חיסוניים אחרים לנגע. בנוסף, הוא מגרה את הפעילות הסינתטית של מלנוציטים, הקשורה לפיגמנטציה פוסט-טראומטית המתרחשת לעתים קרובות. הוא גם גורם לגירוי של מיטוזה של תאי אפידרמיס, שהוא אחד הרגעים המרכזיים בריפוי פצעים. הפרין, בתורו, מפחית את חדירות החומר הבין-תאי. לפיכך, תאי מאסט אינם רק מווסתים תגובות כלי דם באזור הפציעה, אלא גם של אינטראקציות בין-תאיות, ולכן תהליכים אימונולוגיים, מגנים ומתקנים בפצע.

מקרופאגים

בתהליך הפיברוגנזה, בתיקון פצעים, לימפוציטים, מקרופאגים ופיברובלסטים ממלאים תפקיד מכריע. תאים אחרים ממלאים תפקיד עזר, מכיוון שהם יכולים להשפיע על תפקוד הטריאדה (לימפוציטים, מקרופאגים, פיברובלסטים) באמצעות היסטמין ואמינים ביוגניים. תאים מקיימים אינטראקציה זה עם זה ועם המטריצה החוץ-תאית באמצעות קולטני ממברנה, מולקולות בין-תאיות ומטריצה תאית דביקות, מתווכים. פעילותם של לימפוציטים, מקרופאגים ופיברובלסטים מגורה גם על ידי תוצרי ריקבון רקמות, לימפוציטים מסוג T באמצעות לימפוקינים מחברים מקרופאגים לתהליך הפיברובלסטי או מגרים ישירות מקרופאגים באמצעות פרוטאזות (נקרוהורמונים). מקרופאגים, בתורם, לא רק מגרים את תפקודי הפיברובלסטים, אלא גם מעכבים אותם על ידי שחרור מתווכים דלקתיים ופרוטאזות אחרות. לפיכך, בשלב ריפוי הפצע, התאים הפעילים העיקריים הם מקרופאגים, אשר לוקחים חלק פעיל בניקוי הפצע מפסולת תאית, זיהום חיידקי ומקדמים ריפוי פצעים.

תפקידם של מקרופאגים באפידרמיס מבוצע גם על ידי תאי לנגרהנס, הנמצאים גם הם בדרמיס. כאשר העור ניזוק, גם תאי לנגרהנס ניזוקים, מה שמשחרר מתווכי דלקת, כגון אנזימים ליזוזומלים. מקרופאגים רקמתיים או היסטיוציטים מהווים כ-25% מהיסודות התאיים של רקמת החיבור. הם מסנתזים מספר מתווכים, אנזימים, אינטרפרונים, גורמי גדילה, חלבוני משלים, גורם נמק גידולי, בעלי פעילות פגוציטית וחיידקית גבוהה וכו'. כאשר העור נפגע, חילוף החומרים בהיסטיוציטים עולה בחדות, הם גדלים בגודלם, הפעילות הבקטריאלית, הפגוציטית והסינתטית שלהם עולה, וכתוצאה מכך מספר רב של מולקולות פעילות ביולוגית חודרות לפצע.

נקבע כי גורם גדילה פיברובלסטי, גורם גדילה אפידרמלי וגורם דמוי אינסולין המופרשים על ידי מקרופאגים מאיצים ריפוי פצעים, בעוד שגורם גדילה טרנספורמטיבי - בטא (TGF-B) מגרה את היווצרות רקמת צלקת. הפעלת פעילות המקרופאגים או חסימת קולטנים מסוימים של קרומי התא יכולים לווסת את תהליך תיקון העור. לדוגמה, באמצעות אימונוסטימולנטים, ניתן להפעיל מקרופאגים, ובכך להגביר את החסינות הלא ספציפית. ידוע כי למקרופאגים יש קולטנים המזהים פוליסכרידים המכילים מנוז וגלוקוז (מנאנים וגלוקנים), הכלולים באלוורה, ומכאן שמנגנון הפעולה של תכשירי אלוורה המשמשים לפצעים ארוכי טווח שאינם מרפאים, כיבים ואקנה ברור.

פיברובלסטים

הבסיס והצורה התאית הנפוצה ביותר של רקמת חיבור הוא פיברובלסט. תפקידם של הפיברובלסטים כולל ייצור של קומפלקסים של פחמימות-חלבונים (פרוטאוגליקנים וגליקופרוטאינים), היווצרות קולגן, רטיקולין וסיבים אלסטיים. פיברובלסטים מווסתים את חילוף החומרים והיציבות המבנית של יסודות אלה, כולל הקטבוליזם שלהם, מידול של "המיקרו-סביבה" שלהם ואינטראקציה אפיתל-מזנכימלית. פיברובלסטים מייצרים גליקוזאמינוגליקנים, שחומצה היאלורונית היא החשובה ביותר. בשילוב עם רכיבים סיביים של פיברובלסטים, הם גם קובעים את המבנה המרחבי (ארכיטקטוניקה) של רקמת החיבור. אוכלוסיית הפיברובלסטים היא הטרוגנית. פיברובלסטים בדרגות שונות של בגרות מחולקים לצורות בעלות התמיינות נמוכה, צעירות, בוגרות ולא פעילות. צורות בוגרות כוללות פיברוקלאסטים, שבהם תהליך פירוק הקולגן גובר על תפקיד ייצורו.

בשנים האחרונות צוינה ההטרוגניות של "מערכת הפיברובלסטים". נמצאו שלושה תאי קדם פעילים מיטוטיים של פיברובלסטים - סוגי תאים MFI, MFII, MFIII ושלושה פיברוציטים פוסטמיטוטיים - PMFIV, PMFV, PMFVI. על ידי חלוקות תאים, MFI מתמיין בעקביות ל-MFII, MFIII ו-PMMV. PMFV, PMFVI, PMFVI מאופיין ביכולתו לסנתז קולגן מסוגים I, III ו-V, פרוגאוגליקנים ורכיבים אחרים של המטריצה הבין-תאית. לאחר תקופה של פעילות מטבולית גבוהה, PMFVI מתנוון ועובר אפופטוזיס. היחס האופטימלי בין פיברובלסטים לפיברוציטים הוא 2:1. ככל שפיברובלסטים מצטברים, צמיחתם מואטת כתוצאה מהפסקת החלוקה של תאים בוגרים שעברו לביוסינתזה של קולגן. תוצרי פירוק קולגן מגרים את הסינתזה שלו על פי עקרון המשוב. תאים חדשים מפסיקים להיווצר מתאי גדילה עקב דלדול גורמי גדילה, וכן עקב ייצור מעכבי גדילה על ידי הפיברובלסטים עצמם - כלונים.

רקמת חיבור עשירה באלמנטים תאיים, אך מגוון הצורות התאיות רחב במיוחד בדלקת כרונית ובתהליכים פיברוזיים. לפיכך, פיברובלסטים פתולוגיים, ענקיים, לא טיפוסיים מופיעים בצלקות קלואידיות. גודלם (מ-10x45 עד 12x65 מיקרומטר), שהם סימן פתוגנומוני לקלואיד. פיברובלסטים המתקבלים מצלקות היפרטרופיות נקראים מיופיברובלסטים על ידי מחברים מסוימים בשל צרורות מפותחים מאוד של סיבים אקטיניים, שהיווצרותם קשורה להתארכות צורת הפיברובלסטים. עם זאת, ניתן להתנגד להצהרה זו, מכיוון שלכל הפיברובלסטים in vivo, במיוחד בצלקות, יש צורה מוארכת, ולתהליכים שלהם יש לפעמים אורך העולה על פי 10 מגודל גוף התא. זה מוסבר על ידי צפיפות רקמת הצלקת וניידות הפיברובלסטים. כמות זניחה של חומר ביניים נעה לאורך צרורות סיבי הקולגן במסה הצפופה של הצלקת. הם נמתחים לאורך צירם ולפעמים הופכים לתאים דקים בצורת ציר עם תהליכים ארוכים מאוד.

פעילות מיטוטית וסינתטית מוגברת של פיברובלסטים לאחר טראומה עורית מגורה תחילה על ידי תוצרי פירוק רקמות, רדיקלים חופשיים, לאחר מכן על ידי גורמי גדילה: גורם גדילה שמקורו בטסיות דם (PDGF), גורם גדילה פיברובלסטי (FGF), ולאחר מכן iMDGF - גורם גדילה מקרופאגי. הפיברובלסטים עצמם מסנתזים פרוטאזות (קולגנאז, היאלורונידאז, אלסטאז), גורם גדילה שמקורו בטסיות דם, גורם גדילה מתמיר-בטא, גורם גדילה אפידרמלי, קולגן, אלסטין וכו'. ארגון מחדש של רקמת גרנולציה לרקמת צלקת הוא תהליך מורכב המבוסס על איזון משתנה ללא הרף בין סינתזת קולגן לבין הרס שלו על ידי קולגנאז. בהתאם למצב הספציפי, פיברובלסטים מייצרים קולגן או מפרישים קולגנאז תחת השפעת פרוטאזות, ומעל הכל, פלסמינוגן מפעיל. נוכחותן של צורות צעירות ולא ממוינות של פיברובלסטים; פיברובלסטים ענקיים, פתולוגיים, פעילים פונקציונלית, יחד עם ביוסינתזה מוגזמת של קולגן, מבטיחים את הצמיחה המתמדת של צלקות קלואידיות.

[ 14 ], [ 15 ]

חומצה היאלורונית

זהו פוליסכריד טבעי, בעל משקל מולקולרי גבוה (1,000,000 דלטון), הנמצא בחומר הבין-תאי. חומצה היאלורונית אינה ספציפית למין, הידרופילית. תכונה פיזיקלית חשובה של חומצה היאלורונית היא צמיגותה הגבוהה, שבגללה היא ממלאת את תפקיד חומר מקבע, הקושר צרורות קולגן וסיבים זה לזה ולתאים. החלל בין סיבי קולגן, כלי דם קטנים ותאים תפוס על ידי תמיסה של חומצה היאלורונית. חומצה היאלורונית, העוטפת כלי דם קטנים, מחזקת את דופנם, מונעת את הפרשת החלק הנוזלי של הדם לרקמות הסובבות. היא מבצעת במידה רבה תפקיד תומך, ושומרת על עמידות הרקמות והעור לגורמים מכניים. חומצה היאלורונית היא קטיון חזק הקושר באופן פעיל אניונים בחלל הבין-תאי, ובכך, תהליכי חילופי דברים בין החלל התאי לחוץ-תאי, תהליכי ריבוי בעור תלויים במצב הגליקוזאמינוגליקנים והחומצה ההיאלורונית. למולקולה אחת של חומצה היאלורונית יש את היכולת להחזיק כ-500 מולקולות מים בקרבתה, וזהו הבסיס להידרופיליות וקיבולת הלחות של החלל הבין-רצפי.

חומצה היאלורונית נמצאת בכמויות גדולות יותר בשכבה הפפילרית של הדרמיס, בשכבה הגרגירית של האפידרמיס, כמו גם לאורך כלי הדם והחלקים הנספחים של העור. בשל קבוצות קרבוקסיל רבות, מולקולת החומצה ההיאלורונית טעונה שלילית ויכולה לנוע בשדה חשמלי. דה-פולימריזציה של החומצה מתבצעת על ידי האנזים היאלורונידאז (לידאז), הפועל בשני שלבים. ראשית, האנזים מפרק את המולקולה, ולאחר מכן מפרק אותה לחלקים קטנים. כתוצאה מכך, צמיגות הג'לים הנוצרים על ידי החומצה פוחתת בחדות, וחדירות מבני העור עולה. בשל תכונות אלו, חיידקים המסנתזים היאלורונידאז יכולים בקלות להתגבר על מחסום העור. לחומצה היאלורונית יש השפעה מעוררת על פיברובלסטים, משפרת את נדידתם ומפעילה את סינתזת הקולגן, יש לה השפעה מחטאת, אנטי-דלקתית וריפוי פצעים. בנוסף, יש לה תכונות נוגדות חמצון ומעוררות חיסון, ואינה יוצרת קומפלקסים עם חלבונים. בהיותו בחלל הבין-תאי של רקמת חיבור בצורת ג'ל יציב עם מים, הוא מבטיח את סילוקם של מוצרים מטבוליים דרך העור.

פיברונקטין

בתהליך עצירת התגובה הדלקתית, מטריצת רקמת החיבור משוחזרת. אחד המרכיבים המבניים העיקריים של המטריצה החוץ-תאית הוא הגליקופרוטאין פיברונקטין. פיברובלסטים ומקרופאגים של הפצע מפרישים באופן פעיל פיברונקטין כדי להאיץ את התכווצות הפצע ולשקם את קרום הבסיס. בדיקה מיקרוסקופית אלקטרונים של פיברובלסטים בפצע מגלה מספר רב של צרורות מקבילים של סיבי פיברונקטין תאיים, מה שאפשר למספר חוקרים לכנות פיברובלסטים של הפצע מיופיברובלסטים. בהיותו מולקולת דבק וקיים בשתי צורות - תאית ופלזמטית, פיברונקטין במטריצה הבין-תאית פועל כ"קורות" ומספק הידבקות חזקה של פיברובלסטים למטריצת רקמת החיבור. מולקולות פיברונקטין תאיות נקשרות זו לזו באמצעות קשרי דיסולפיד, ויחד עם קולגן, אלסטין וגליקוזאמינוגליקנים, ממלאות את המטריצה הבין-תאית. במהלך ריפוי הפצע, פיברונקטין פועל כמסגרת ראשונית היוצרת אוריינטציה מסוימת של פיברובלסטים וסיבי קולגן באזור התיקון. הוא קושר סיבי קולגן לפיברובלסטים באמצעות צרורות אקטיניים של סיבים פיברובלסטיים. לפיכך, פיברונקטין יכול לפעול כווסת של איזון התהליכים הפיברובלסטיים, לגרום למשיכה של הפיברובלסטים, להיקשר לסיבורי קולגן ולעכב את צמיחתם. ניתן לומר שבזכות פיברונקטין, שלב החדירה הדלקתית בפצע עצמו עובר לשלב הגרנולומטוטי-סיבי.

[ 16 ]