ויטמין A: צריכה נמוכה וגבוהה מכפילה את הסיכון לסרטן

Nutrients פרסם מחקר מקרה-ביקורת מבוסס בית חולים מארבעה בתי חולים אוניברסיטאיים בהאנוי, צפון וייטנאם: החוקרים העריכו את הקשר בין צריכת ויטמין A בתזונה לבין הסיכון לסרטן שאובחן לאחרונה ב-3,758 חולים והשוו אותם ל-2,995 קבוצת ביקורת ללא סרטן. התוצאות היו באופן בלתי צפוי "לא לינאריות": עקומת הסיכון הייתה בצורת U - גם צריכה נמוכה מאוד וגם גבוהה מאוד של ויטמין A נקשרה לסיכון גבוה יותר לסרטן, בעוד שטווח הצריכה הממוצע תאם את הסיכון הנמוך ביותר. המחברים מדגישים כי מדובר בנתונים תצפיתיים, אך הם מסייעים להסביר את חוסר העקביות במחקרים קודמים ומספקים מסגרת מעמיקה יותר למחקר והמלצות עתידיים.

רקע המחקר

ויטמין A אינו מולקולה בודדת, אלא משפחה של תרכובות: רטינול שנוצר מראש (כבד, ביצים, מוצרי חלב) ופרו-ויטמין A-קרוטנואידים מצמחים, אשר מומרים חלקית לרטינול. בתזונה ובהמלצות, נעשה שימוש בחישוב מחדש ל-RAE (שקילות פעילות רטינול): עבור מבוגרים, הנורמות היומיות הן כ-900 מק"ג RAE לגברים ו-700 מק"ג RAE לנשים; הרמה העליונה הנסבלת עבור ויטמין A שנוצר מראש היא 3000 מק"ג RAE/יום. יחד עם זאת, מצבו של ויטמין A ברחבי העולם אינו אחיד: מחסור בו נותר בעיית בריאות הציבור במספר מדינות באפריקה ובדרום מזרח אסיה, במיוחד אצל ילדים ונשים בהריון.

הקשר בין ויטמין A לסיכון לסרטן היה שנוי במחלוקת מבחינה היסטורית. מבחינה ביולוגית, רטינואידים חשובים להתמיינות תאים ולגדילה, מה שמוביל להשערות לגבי השפעה "מגוננת", אך ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים מונעים גדולים עם מינונים גבוהים של בטא-קרוטן/רטינול במעשנים (ATBC, CARET) לא הראו תועלת ואף סיכון מוגבר לסרטן ריאות ותמותה - לקח נגד נטילת תוספי תזונה עצמית "למקרה הצורך". גם ברמת נתוני התצפית, אין תשובות פשוטות: בחלק מהקבוצות, רמות רטינול גבוהות יותר בדם היו קשורות לתמותה כללית נמוכה יותר, בעוד שבאחרות תוארו קשרים בצורת U - עם רטינול נמוך וגבוה, הסיכון לתמותה/סרטן אישי גדל.

על רקע זה, חשוב במיוחד להבחין בקפידה בין צורות ויחידות מידה. שאלונים תזונתיים עשויים לחשב רטינול (מק"ג/יום) בנפרד מקרוטנואידים ומוויטמין A כולל ב-RAE, והמטבוליזם והזמינות הביולוגית של מקורות שונים שונים מאוד (תכולת שומן תזונתי, מטריצת מוצר, תוספים). זו הסיבה, שכאשר מפרשים קשרים עם הסיכון לסרטן, חשוב להבין מה בדיוק ובאילו יחידות חושב במחקר מסוים, ולהימנע מהעברות ישירות של רטינול "בסרום" ל"רטינול תזונתי" ללא הסתייגויות.

לבסוף, אי-לינאריות של הקשר האפשרי אינה היוצא מן הכלל אלא כלל עבור חומרים מזינים עם "מסדרון" צר של רמת מספקות: מחסור פוגע בתפקודי מערכת החיסון והמחסום, עודף רטינול הוא רעיל פוטנציאלי ויכול לעוות מסלולי איתות. לכן, דיווחים על עקומות בצורת U עבור רטינול בסרום (כולל תת-קבוצות עם טרום-סוכרת/סוכרת ו-NAFLD) מעודדים חקירה של רמות צריכה "ממוצעות" אופטימליות וזהירות במינונים גבוהים של תוספי תזונה מחוץ לתרופה. העבודה החדשה מהאנוי מוסיפה פרספקטיבה של רטינול תזונתי לחידה זו, ומצביעה על השערת סיכון בצורת U ספציפית לצריכה תזונתית.

כיצד נערך המחקר

המשתתפים גויסו מדי שבוע לפני ניתוחים מתוכננים בארבעה בתי חולים אוניברסיטאיים בהאנוי; מקרי סרטן אושרו היסטולוגית לפני הטיפול. קבוצת הביקורת הייתה חולים באותם בתי חולים עם אינדיקציות כירורגיות לא אונקולוגיות (אבנים, הרניה, הזעת יתר, גושים שפירים וכו'). התזונה הוערכה באמצעות שאלון תדירות מזון חצי-כמותי מאומת (SQFFQ); עבור ויטמין A, חישבנו רטינול, מיקרוגרם/יום (ממוצע עבור כל המדגם ≈102.6 ± 93.9 מיקרוגרם/יום), וגם דיווחנו על חישובים ב-RE ו-RAE. המודלים הותאמו למין, גיל, השכלה, סוג דם, BMI, עישון, אלכוהול, סוכרת, קפה, היסטוריה משפחתית של סרטן, אנרגיה תזונתית ותקופת איסוף נתונים.

דמויות מפתח

ניתוח עם ספליינים קוביים מוגבלים הראה צריכה "ייחוסית" (בעלת סיכון מינימלי בדגימה זו) של רטינול של 85.3-104.0 מיקרוגרם/יום. בהשוואה לטווח זה:

• צריכה נמוכה (הרמות הנמוכות ביותר) - יחס סיכויים 1.98 (רווח בר-סמך 95% 1.57-2.49).
• צריכה גבוהה (הרמות הגבוהות ביותר) - יחס סיכון (OR) 2.06 (1.66-2.56).
  פרופיל בצורת U חזר על עצמו בתת-קבוצות לפי מין, BMI, עישון, אלכוהול ואפילו סוג דם A, כמו גם עבור מיקומים בודדים - ושט, קיבה, שד, פי הטבעת; לא נמצא דפוס כזה עבור הריאות והמעי הגס. ברמות הצריכה הגבוהות ביותר, רווחי הסמך התרחבו (פחות תצפיות).

לפי לוקליזציה (קטעים להמחשה מטבלאות)

• סרטן השד (נשים): הסיכון גדל ככל שעברתם את רף הייחוס (למשל, בקטגוריות צריכה גבוהות יותר, ה-OR עלה ל-2-3 בערך לאחר התאמות).
• סרטן הוושט: דפוס U דומה - גם מתחת וגם מעל "חלון" הסיכון גבוה יותר מאשר בטווח של ~85-104 מק"ג/יום.

איך להבין את זה (ומה זה לא מוכיח)

פרשנות המחבר מדויקת: הקשר אינו ליניארי, אלא בצורת U, דבר שתואם היטב את הסימנים הקודמים לגבי הקשר בצורת U בין רטינול בפלזמה לבין תמותה ותוצאות מעורפלות לגבי ויטמין A באונקולוגיה (בחלק מהמחקרים - "הגנה", באחרים - נזק במינונים גבוהים). חשוב: הטווח שנמצא של 85-104 מק"ג/יום של רטינול הוא ייחוס סטטיסטי למדגם זה, ולא שיעור צריכה רשמי; הוא אינו מחליף את ההמלצות הנוכחיות עבור RAE ונורמות יומיות. המחקר הוא מקרה-ביקורת, ולכן הוא אינו מוכיח סיבתיות והוא פגיע להטיה בשאלונים, שינויים תזונתיים לפני ניתוח ובלבול שיורי אפשרי, למרות התאמות נרחבות וניתוחים רגישים (כולל ללא מקרים סימפטומטיים מוקדמים).

למה יכלה לצאת האות U?

המחברים דנים במספר השערות:

• מחסור בוויטמין A פוגע בתהליכים חיסוניים והתמיינות, מה שבאופן תיאורטי מגביר את הסיכון לסרטן.
• עודף (במיוחד מזונות עשירים ברטינול ו/או תוספי מזון) עלול להוביל לחוסר ויסות של מסלולי איתות וללחץ חמצוני; יש לזכור שבניסויים קליניים, מינונים גבוהים של רטינואידים/קרוטנואידים גרמו לאותות שליליים בחלק מהקבוצות.
• מטריצת תזונה: אנשים עם צריכה גבוהה מאוד של רטינול עשויים להיות שונים בדפוסי/התנהגויות תזונתיות (כבד, איברים, תוספי תזונה), מה שמסביר חלקית את התפתחות שוק הרגל העליונה של האורגון. רעיונות אלה דורשים בדיקות נפרדות בקבוצות פרוספקטיביות ובניסויי אקראי מבוקרים (RCT).

מה שימושי "להיום" (ללא תרופות עצמיות)

• הימנעו מקיצוניות. לא מדובר בתיקון מיידי של הנורמות, אלא בגישה של היגיון בריא: נראה כי צריכה נמוכה במיוחד וגבוהה במיוחד של ויטמין A אינה מנצחת בעבודה זו.
• ראה מקור. המחקר מדד רטינול (מק"ג/יום); קרוטנואידים עם פעילות פרו-ויטמין מומרים ל-RE/RAE באמצעות יחסים שונים, והזמינות הביולוגית שלהם תלויה במידה רבה בתזונה. אין לבלבל בין רטינול ל-RAE.
• תוספי תזונה - רק אם יש צורך בכך. טיפול עצמי במינונים גבוהים של רטינואידים ו"נוגדי חמצון" הוא רעיון גרוע: אין ראיות לתועלת למניעת סרטן, והסיכונים אמיתיים. החלטות ספציפיות - עם רופא. (הקשר - המסקנות והרקע שסופקו על ידי המחברים ב"מבוא" ובדיון.)

חוזקות ומגבלות

נקודות חוזק: מדגם גדול, פרוטוקולי ראיונות אחידים לפני הטיפול, אימות השאלון באוכלוסייה המקומית, התאמות נרחבות וניתוחים רגישים (כולל משקל גוף לק"ג ושאריות אנרגיה). מגבלות: עיצוב מקרה-ביקורת עם הטיה אפשרית בהיזכרות, בקרות של בתי חולים (לא אוכלוסייה כללית), קורלציות תקפות בינוניות עבור ויטמין A (מבחן-בדיקה חוזרת סביב R² ≈ 0.38), גורמים מבלבלים אפשריים (למשל, נטילה נלווית של חומרים מזינים/תוספי מזון ומחלות רקע). רווחי סמך רחבים בקטגוריות צריכה גבוהות יותר עקב פחות תצפיות.

מה הלאה?

המחברים קוראים לקבוצות פרוספקטיביות עם בקרה מדוקדקת של מקורות ויטמין A (מזון לעומת תוספי מזון), סמני סטטוס (רטינול/חלבון קושר רטינול) וגורמים מבלבלים, כמו גם ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים בטווחי צריכה בטוחים - כדי לבחון האם ה"אמצע" של העקומה אכן מפחית את הסיכון ובאילו אוכלוסיות הסיגנל משוכפל.

מקור: Ikeda S, Truong NB, Tran AH, et al. צריכת ויטמין A וסיכון לסרטן: תובנות ממחקר מקרה-ביקורת. Nutrients 2025;17(17):2744. https://doi.org/10.3390/nu17172744