אלקפטונוריה - פתולוגיה אנזימטית מולדת

אחת ההפרעות המטבוליות הנדירות ביותר - אלקפטונוריה - מתייחסת להפרעות מולדות בחילוף החומרים של חומצת האמינו טירוזין.

כמו כן, תסמונת זו יכולה להיקרא מחסור בהומוגנטיזאט אוקסידאז, הומוגנטיסינוריה, אוכרונוזה תורשתית או מחלת שתן שחור. [1]

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

על פי הסטטיסטיקה, אין יותר מתשעה מקרים של אלקפטונוריה למיליון האוכלוסייה. וברוב מדינות אירופה - מקרה אחד לכל 100-250 אלף לידות חי.

בין מדינות אירופה, היוצא מן הכלל הוא סלובקיה (במיוחד האזור הצפון-מערבי הקטן יחסית), שם שכיחות האלקפטונוריה היא מקרה אחד ב -19 אלף ילודים. סביר להניח כי הדבר נובע מהעובדה כי בקרב משפחות רומא הסלובקיות המתגוררות שם רמת הגידול (נישואים בין בני דודים) היא הגבוהה ביותר באירופה: 10-14%. [2]

גורם ל אלקפטונוריה

הגורמים המדויקים לאלקפטונוריה, כהפרעה מולדת של קטבוליזם (פירוק מטבולי) של חומצת ה- α-חומצות אמינו ארומטית (הומוציקליים), נתפסו: סוג זה של הפרעה מטבולית הוא תוצאה של מוטציות הומוזיגוטות או מורכבות הטרוזיגטיות של אחת מאלפים. של גנים בכרומוזום 3, ליתר דיוק, הגן HqG21 במיקום 3 -q23 על הזרוע הארוכה של הכרומוזום. הגן הזה מקודד לרצפי הנוקלאוטיד של אנזים הכבד homogentisate-1,2-dioxygenase  [3](נקרא גם אוקסידאז חומצה הומוגנטיטית או אוקסידאז הומוגנטיסטית), מתכת פרוטאין המכילה ברזל הנדרש לאחד משלבי פירוק הטירוזין בגוף. [4], [5]

לפיכך, אלקפטונוריה היא פגם באנזים homogentisate-1,2-dioxygenase, ליתר דיוק, תוצאה של מחסור גנטי או היעדרות מוחלטת. [6]

בהיותו פרמטופתיה מולדת, אלקפטונוריה עוברת בתורשה כתכונה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר על מנת לאלקפטונוריה להתרחש אצל ילדים, על שני ההורים להיות בעלי גן שונה לאנזים זה, מכיוון שכל אחד מהם מעביר לילד רק עותק אחד של גן מהשניים הזמינים.

על פי הנתונים העדכניים ביותר, קיימות יותר ממאתיים גרסאות של שינוי הגן HGD, ולרוב נצפות מוטציות של misense, טרנסלוקציה ושחבור.

גורמי סיכון

גורם הסיכון היחיד להתפתחות פרמנטופתיה מולדת זו הוא ההיסטוריה המשפחתית שלה וירושה של שני עותקים מהונדסים של הגן HGD, אם ההורים אינם מראים אלקפטונוריה (הסיכון להעברת החריגה הוא 25%), או אחד מ ההורים סובלים מהפרעה זו. [7]

פתוגנזה

התפקיד החשוב ביותר ממלא טירוזין בסינתזה של חלבונים, בייצור כרומופרוטאינים - פיגמנט העור מלנין, כמו גם הורמוני בלוטת התריס ונוירוטרנסמיטורים של קטכולאמין.

המנגנון לוויסות כמות הטירוזין בתאים הוא מורכב מאוד, והגוף מנרמל את תכולת העודפים שלו על ידי פיצול. תהליך הקטבוליזם של טירוזין, כמו כל חומצות האמינו הארומטיות, הוא רב שלבי ומתקדם במספר שלבים. יתר על כן, כל שלב בפירוק המטבולי של טירוזין מתרחש בהשתתפות של אנזים מסוים ויצירת תרכובת ביניים.

אז, ראשית, חומצת האמינו נבלעת לפאר-הידרוקסיפנילפירובאט, שהופך לאלקפון-2,5-דיהידרוקסיפניל-חומצה או הומוגנטיסיסטית. יתר על כן, יש להפוך את האלקפון לחומצה מחומצת, אך זה לא קורה. [8]

והפתוגנזה של אלקפטונוריה מורכבת מעצירת התגובות הביוכימיות של קטבוליזם טירוזין בשלב היווצרות חומצה הומוגנטית: פשוט אין אנזים הכרחי כדי לפרק אותה - הומוגנטיזאט אוקסידאז.

חומצה הומוגנטית אינה משמשת את הגוף ויכולה להצטבר בהפרשה דרך הכליות. בנוסף, הוא מתחמצן לבנזוקינואצטט (חומצה בנזוקווינאונטית), אשר, על ידי קישורו עם מולקולות של רקמות ונוזלי גוף, יוצר תרכובות ביופולימר הצבעוניות כמו מלנין.

הצטברות של מוצרי ביניים אלה ברקמה מובילה להפרעה במבנה הקולגן של הרקמה הסחוס, שבגללה גמישותו יורדת - עם הופעת סימנים קליניים רבים של אלקפטונוריה והתפתחות סיבוכים. [9]

תסמינים אלקפטונוריה

אלקפטונוריה אצל תינוקות ותינוקות מתבטאת בהחלת השתן. במגע עם אוויר, צבע השתן על חיתולים, חיתולים ותחתונים הופך לחום כהה; זה נובע מהצטברות ושחרור של חומצה הומוגנטית, אשר מתחמצנת לבנזוקינואצטט. [10]

בהיעדר תסמינים אחרים, אלקפטונוריה אצל ילדים בגיל צעיר לרוב אינה מזוהה בזמן, שכן לאחר מתן שתן השתן עלול להחשיך לאחר מספר שעות. על פי חלק מהדיווחים, בתנאי המרפאות מתגלה רק חמישית מהילדים מתחת לגיל 12 חודשים שנולדו עם פרמטופתיה זו. לכן, חשוב מאוד להורים לשים לב לטיפול בתינוק.

בנוסף, סימנים מוקדמים כוללים פיגמנטציה (אפור כחלחל) של סקלרה העין וסחוס האפרכסים והאף, המכונים לעתים קרובות אוכרונוזיס. [11]

עם הזמן מופיעים תסמינים אחרים:

• פיגמנטציה חמורה של העור בעצמות הלחיים, בתי השחי ואיברי המין;
• צביעת בגדים במגע עם חלקים מזיעים בגוף;
• התקפות של חולשה כללית;
• קול צרוד.

יש לזכור כי אלקפטונוריה  ואוכרונוזה , כפי שצוין לעיל, הם שמות נרדפים לאותה הפרה של קטבוליזם טירוזין.

מחלת סירופ מייפל ואלקפטונוריה. מחלת סירופ מייפל מולדת או לאוצינוזיס מתייחסת גם להפרעות מטבוליות, יש את אותו סוג של תורשה, ואפילו מוטציות מתרחשות על אותו כרומוזום, אך מתייחסות לגן המקודד למכלול האנזים של חומצות α-קטו מסועפות dehydrogenase. בגלל זה, הגוף אינו יכול לפרק רכיבי חלבון מסוימים, במיוחד חומצות האמינו לאוצין, איזולאוצין ואלין. במצב זה, לשתן (ולשעווה) יש ריח מתוק; בנוסף, בתמונה הקלינית של סוג זה של חומצה אורגנית נצפים היפופיגמנטציה, תנודות בלחץ הדם, עוויתות, הקאות ושלשולים, ירידה ברמות הגלוקוז בדם, קטוצידוזיס, הזיות וכו '. שיעור התמותה בילדים הוא די גָבוֹהַ; אצל מבוגרים ללא טיפול, תרדמת ומוות עלולים להתרחש עקב בצקת מוחית.

Albinism ו alkaptonuria "לאחד" רק טירוזין. לבקנות , כולל לבקנות oculocutaneous, נגרמת על ידי מוטציות גנטיות המשפיעות על ייצור של פיגמנט המלנין. שינויים מולדים מצוינים בגן TYR בכרומוזום 11 (11q14.3), המקודד לטירוזינאז, אנזים המכיל נחושת במלנוזומים הנחוץ ליצירת פיגמנט עור המבוסס על תוצרי חילוף החומרים של טירוזין. מחלה זו שכיחה בהרבה מאלקפטונוריה.

סיבוכים ותוצאות

ההשלכות והסיבוכים של אלקפטונוריה הנגרמים כתוצאה מפעולתם של מטבוליטים הטירוזין הביניים - חומצות הומוגנטיסיות ובנזוקווינאו -אצטיות - מופיעים עקב שקיעה של פולימרים פיגמנטיים ריאקטיביים, הרס של סיבי קולגן והידרדרות במצב הסחוס (עם ירידה בעמידותם) ללחץ מכני).

שנים מאוחר יותר, בבגרותם, מתפתחים דלקת פרקים ניוונית ואוסטיאוארתריטיס של מפרקים גדולים (ירך, קדחת וברך); היצרות החללים הבין חולייתיים (במיוחד של עמוד השדרה המותני והחזי) - עם הסתיידות והיווצרות אוסטאופיטים; צפיפות הרקמות של לוחות העצמות התת -חוליות יורדת, והעצמות הבסיסיות יכולות לעבור שיפוץ פתולוגי עם היווצרות גידולים ועיוותים. [12]

פגיעה בשסתומי הלב (אבי העורקים והמיטראל) ובעורקים הכליליים, עם סימנים למחלת לב כלילית, כמו גם להיווצרות אבנים בכליות וערמונית, בשל אותה הסתיידות. [13], [14]

אבחון אלקפטונוריה

בדרך כלל, האבחנה של הפרעות מטבוליות מולדות מבוססת על מחקר של נוזלי גוף.

על סמך אילו בדיקות ואילו תגובות ניתן לאבחן אלקפטונוריה? יש צורך בבדיקות שתן - לאיתור חומצה הומוגנטית וקביעת רמתה (תקין - 20-30 מ"ג ליום, עליה - 3-8 גרם). דגימת שתן נבחנת על ידי כרומטוגרפיה של גז או ספקטרומטריית מסה באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית; ניתן לבצע בדיקת סקר לנוכחות של כלוריד ברזל בשתן. [15]

קיימת גם שיטת אבחון מהירה - קביעת אלקפטון בנקודות שתן מיובשות על נייר (לפי עוצמת הצבע).

בעת בירור האבחון, אבחון אינסטרומנטלי (רנטגן) כולל זיהוי סימני רנטגן של אוסטיאוארתריטיס ופתולוגיות מפרקיות אחרות בחולים.

האבחון מאושר בשיטות גנטיות מולקולריות כגון  אבחון מחלות תורשתיות , כגון בדיקות גנטיות ורצף DNA. [16]

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה דיפרנציאלית כוללת המוכרומטוזיס ואי ספיקת כבד חריפה של תינוקות, מלנינוריה, פורפיריה חריפה לסירוגין, לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית, פתולוגיה מיטוכונדריאלית ראשונית, דלקת מפרקים שגרונית, ספונדיליטיס.

יַחַס אלקפטונוריה

הטיפול העיקרי באלקפטונוריה הוא בליעה של מינונים גדולים (לפחות 1000 מ"ג ליום) של חומצה אסקורבית. אצל ילדים זה מגביר את הפרשת החומצה ההומוגנטית בשתן, ובמבוגרים היא מפחיתה את רמת הנגזרת שלה, חומצה בנזוקינונאציטית, בשתן ומאטת את קשירתה למבני רקמת החיבור של המפרקים והקולגן. [17]

במרפאות מערב אירופה נבדקת התרופה ניטיזין (אורפלין), תרופה מקבוצת מטבוליטים המעכבת את השלב השני של טבוזין טבוזין: הפיכת פארהידרוקסיפנילפיורובאט לחומצה הומוגנטית. עם זאת, השימוש בסוכן תרופתי זה מוביל להצטברות של טירוזין ויכול לגרום לתופעות לוואי חמורות, כולל אטימות הקרנית ופוטופוביה, דימום באף ובטן, אי ספיקת כבד, שינויים בדם וכו '. עם זאת, בארה"ב, Nithizinone מאושר על ידי ה- FDA לטיפול   בסוג  טירוזינמיה I., [18][19]

ככזה, פיזיותרפיה - טיפול גופני להגברת כוח השרירים והגברת ניידות המפרקים, בלניאו ופלוידותרפיה להגבלת כאבים - מתבצעת לבעיות מפרקים הנגרמות על ידי אלקפטונוריה.

למרות שטירוזין אינו מסופק רק במזון, אלא גם מיוצר בגוף, מומלץ לחולים הסובלים מאלקפטונוריה לתזונה דלת חלבון ולהגביל את צריכת המזון העשיר בטירוזין, בעיקר בקר וחזיר, מוצרי חלב (במיוחד גבינות), קטניות, אגוזים וכו 'זרעים.

מְנִיעָה

מניעה של מוטציות גנטיות היא בלתי אפשרית, וכדי למנוע לידת ילדים עם סיכון גבוה להפרעות מולדות, יש ייעוץ רפואי וגנטי, הנחוץ לפני ההריון המתוכנן של אותם זוגות נשואים שבהיסטוריה המשפחתית שלהם יש מחלות של תורשה. טֶבַע. [20]

תַחֲזִית

ישנם מעט מאוד הרוגים במהלך אלקפטונוריה, ומוות יכול להיגרם כתוצאה מסיבוכים חמורים המשפיעים על הלב והכליות. אז, לתוחלת החיים הכוללת של אנשים עם אלקפטונוריה, הפרוגנוזה חיובית.

אך איכות החיים מצטמצמת עקב כאבים עזים במפרקים או בעמוד השדרה עם הגבלה משמעותית בניידות, לרוב מתקדמת.